Quimioterapia multiagente neadyuvante o letrozol más ribociclib en el cáncer de mama luminal B/HER2 negativo. (CORALLEEN)

Criterios de inclusión

1. Formulario de consentimiento informado firmado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Pacientes mujeres.
3. Estado posmenopáusico y edad ≥18 años.

4. Carcinoma de mama invasivo confirmado histológicamente, con todas las siguientes características:

   • Tumor primario ≥ 2 cm de diámetro mayor medido por resonancia magnética de mama
   • Cáncer de mama en estadio I a estadio IIIA
   • Sin evidencia de metástasis a distancia (M0)
5. Cáncer de mama elegible para cirugía primaria.
6. Disponible biopsia pretratamiento FFPE core (Tru-cut) evaluable para PAM50 o posibilidad de obtenerla. Los requisitos mínimos de muestra son tener al menos 2 cilindros tumorales con una superficie de tejido mínima de 10 mm2 de tejido, que contenga al menos un 10 % de células tumorales y que tenga suficiente tejido para hacer al menos 2 cortes de 10 micrómetros cada uno.
7. Subtipo luminal B según análisis PAM50 de muestra de pretratamiento.
8. Tumor ER-positivo y/o PgR-positivo y HER2-negativo según las guías ASCO/CAP evaluadas localmente.
9. En el caso de un tumor multifocal (definido como la presencia de dos o más focos de cáncer dentro del mismo cuadrante mamario), la lesión más grande debe tener ≥ 2 cm y designarse como la lesión "objetivo" para todas las evaluaciones tumorales posteriores y HR+/HER2 -Debe documentarse el estado negativo en todos los focos tumorales.
10. Estado funcional ECOG de 0 o 1.
11. Función hematológica, renal y hepática adecuada.
12. Capacidad y disposición para cumplir con las visitas de estudio, tratamiento, pruebas y para cumplir con el protocolo.

Criterio de exclusión

1. Cualquier tratamiento previo para el cáncer de mama invasivo primario.
2. Cáncer de mama inflamatorio o localmente avanzado inoperable (es decir, estadio III inoperable).
3. Cáncer de mama metastásico (etapa IV).
4. Cáncer de mama invasivo bilateral.
5. Cáncer de mama multicéntrico, definido como la presencia de dos o más focos de cáncer en diferentes cuadrantes de la misma mama.
6. Pacientes que se hayan sometido a una biopsia de ganglio linfático centinela antes del tratamiento del estudio.
7. Incapacidad o falta de voluntad para tragar pastillas.
8. Síndrome de malabsorción u otra afección que podría interferir con la absorción entérica de los fármacos del estudio.
9. Participación en un estudio de investigación anterior dentro de los 30 días anteriores a la inscripción o dentro de las 5 vidas medias del producto en investigación, lo que sea más largo.
10. Paciente con Child-Pugh score B o C.

11. El paciente tiene una enfermedad cardíaca activa o un historial de disfunción cardíaca que incluye cualquiera de los siguientes:

    • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de la arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) o pericarditis sintomática en los 12 meses anteriores a la selección.
    • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association).
    • Miocardiopatía documentada.
    • El paciente tiene una Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % según lo determinado por exploración de adquisición múltiple sincronizada (MUGA) o ecocardiograma (ECHO).
    • Arritmias cardíacas significativas desde el punto de vista clínico (p. taquicardia ventricular), bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo AV de alto grado (p. bloqueo bifascicular, Mobitz tipo II y bloqueo AV de tercer grado)
    • Síndrome de QT prolongado o antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o síndrome de QT prolongado congénito.
    • En el ECG de detección de 12 derivaciones, cualquiera de los siguientes parámetros cardíacos (definidos como la media de ECG por triplicado: bradicardia (frecuencia cardíaca en reposo < 50), taquicardia (frecuencia cardíaca en reposo > 90), intervalo PR > 220 mseg, intervalo QRS > 109 mseg, o intervalo QTcF ≥450 mseg (usando la corrección de Fridericia).
12. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica >160 mmHg o 100 mmHg).
13. Infección activa que requiere antibióticos intravenosos (IV).
14. Hipercalcemia sintomática a pesar del manejo adecuado.
15. Antecedentes clínicamente significativos de enfermedad hepática, incluidas hepatitis virales o de otro tipo, abuso actual de alcohol o cirrosis.
16. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
17. Cualquier otra enfermedad, disfunción pulmonar activa o no controlada, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que haga sospechar razonablemente de una enfermedad o condición que contraindique el uso de un fármaco en investigación, que pueda comprometer el cumplimiento del protocolo, que pueda afectar el interpretación de los resultados, o pone a los pacientes en alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
18. Lesión traumática significativa dentro de las 3 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
19. Procedimiento quirúrgico mayor (sin incluir procedimientos menores como biopsia de ganglio linfático, biopsia central del tumor, aspiración con aguja fina) dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio o no se recuperó por completo de los efectos secundarios de los procedimientos anteriores.
20. Cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el calendario de seguimiento.
21. Antecedentes de otras neoplasias malignas en los 5 años anteriores a la selección, excepto carcinoma de células basales o escamosas, carcinoma in situ del cuello uterino, carcinoma de piel no melanoma o cáncer de útero en estadio I tratados adecuadamente.
22. La terapia de reemplazo hormonal se detuvo menos de 2 semanas antes del inicio del tratamiento.
23. Actualmente recibe o ha recibido corticosteroides sistémicos hasta 2 semanas antes del inicio del tratamiento o que no se ha recuperado completamente de los efectos secundarios de dicho tratamiento. Se permiten los siguientes usos de corticosteroides: dosis únicas, aplicaciones tópicas (p. ej., para erupciones cutáneas), aerosoles inhalados (p. ej., para enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), colirios o inyecciones locales (p. ej., intra-articular)
24. Hipersensibilidad conocida a alguno de los excipientes de ribociclib, letrozol, doxorrubicina, ciclofosfamida o paclitaxel.

25. Pacientes que actualmente toman los siguientes medicamentos, que no se pueden interrumpir 7 días antes del inicio del tratamiento:

    • Cualquier medicamento prohibido según la etiqueta de letrozol, doxorrubicina, ciclofosfamida o paclitaxel.
    • Preparaciones/medicamentos a base de hierbas, suplementos dietéticos.
    • Medicamentos que tienen un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o causar Torsades de Pointe.
    • Medicamentos con una ventana terapéutica estrecha y metabolizados predominantemente a través de CYP3A4/5.
    • Fuertes inductores o inhibidores de CYP3A4/5, incluidos pomelos, híbridos de pomelo, pomelos, carambola y naranjas de Sevilla.
    • Warfarina u otro anticoagulante derivado de la cumarina para tratamiento, profilaxis u otros. Se permite la terapia con heparina, heparina de bajo peso molecular o fondaparinux.