Neadjuvante multi-agent chemotherapie of letrozol plus ribociclib bij luminale B/HER2-negatieve borstkanker. (CORALLEEN)

Inclusiecriteria

1. Ondertekend geïnformeerde toestemmingsformulier voorafgaand aan een studiespecifieke procedure.
2. Vrouwelijke patiënten.
3. Postmenopauzale status en leeftijd ≥18 jaar.

4. Histologisch bevestigd invasief mammacarcinoom, met alle volgende kenmerken:

   • Primaire tumor ≥ 2 cm in grootste diameter zoals gemeten met borst-MRI
   • Stadium I tot stadium IIIA borstkanker
   • Geen bewijs van metastase op afstand (M0)
5. Borstkanker die in aanmerking komt voor primaire chirurgie.
6. Beschikbare voorbehandeling FFPE-kern (Tru-cut) biopsie evalueerbaar voor PAM50 of mogelijkheid om er een te verkrijgen. Minimale monstervereisten zijn ten minste 2 tumorcilinders met een minimaal weefseloppervlak van 10 mm2 weefsel, die ten minste 10% tumorcellen bevatten en voldoende weefsel hebben om ten minste 2 sneden van elk 10 micrometer te maken.
7. Luminaal B-subtype volgens PAM50-analyse van voorbehandelingsmonster.
8. ER-positieve en/of PgR-positieve en HER2-negatieve tumor volgens ASCO/CAP-richtlijnen lokaal beoordeeld.
9. In het geval van een multifocale tumor (gedefinieerd als de aanwezigheid van twee of meer kankerhaarden in hetzelfde borstkwadrant), moet de grootste laesie ≥ 2 cm zijn en de "doellaesie" worden genoemd voor alle daaropvolgende tumorevaluaties en HR+/HER2 -negatieve status moet worden gedocumenteerd in alle tumorhaarden.
10. ECOG-prestatiestatus van 0 of 1.
11. Adequate hematologische, nier- en leverfunctie.
12. Vermogen en bereidheid om te voldoen aan studiebezoeken, behandelingen, testen en het protocol na te leven.

Uitsluitingscriteria

1. Elke eerdere behandeling voor primaire invasieve borstkanker.
2. Niet-operabele lokaal gevorderde of inflammatoire (d.w.z. niet-operabele fase III) borstkanker.
3. Gemetastaseerde (stadium IV) borstkanker.
4. Bilaterale invasieve borstkanker.
5. Multicentrische borstkanker, gedefinieerd als de aanwezigheid van twee of meer kankerhaarden in verschillende kwadranten van dezelfde borst.
6. Patiënten die een schildwachtklierbiopsie hebben ondergaan voorafgaand aan de studiebehandeling.
7. Onvermogen of onwil om pillen te slikken.
8. Malabsorptiesyndroom of andere aandoening die de enterische absorptie van onderzoeksgeneesmiddelen zou verstoren.
9. Deelname aan een eerdere onderzoeksstudie binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving of binnen 5 halfwaardetijden van het onderzoeksproduct, afhankelijk van welke langer is.
10. Patiënt met een Child-Pugh-score B of C.

11. De patiënt heeft een actieve hartaandoening of een voorgeschiedenis van hartdisfunctie, waaronder een van de volgende:

    • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, bypassoperatie van de kransslagader, coronaire angioplastiek of stenting) of symptomatische pericarditis binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening.
    • Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association).
    • Gedocumenteerde cardiomyopathie.
    • Patiënt heeft een linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50%, zoals bepaald door Multiple Gated Acquisitie (MUGA)-scan of echocardiogram (ECHO).
    • Klinisch significante hartritmestoornissen (bijv. ventriculaire tachycardie), volledig linkerbundeltakblok, hooggradig AV-blok (bijv. bifasciculair blok, Mobitz type II en derdegraads AV-blok)
    • Lang QT-syndroom of familiegeschiedenis van idiopathische plotselinge dood of congenitaal lang QT-syndroom.
    • Bij screening van 12-afleidingen ECG, een van de volgende cardiale parameters (gedefinieerd als het gemiddelde van drievoudige ECG's: bradycardie (hartslag in rust < 50), tachycardie (hartslag in rust > 90), PR-interval > 220 msec, QRS-interval > 109 msec, of QTcF-interval ≥450 msec (met behulp van Fridericia's correctie).
12. Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk >160 mmHg of 100 mmHg).
13. Actieve infectie die intraveneuze (IV) antibiotica vereist.
14. Symptomatische hypercalciëmie ondanks adequate behandeling.
15. Klinisch significante voorgeschiedenis van leverziekte, waaronder virale of andere hepatitis, actueel alcoholmisbruik of cirrose.
16. Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
17. Alle andere ziekten, actieve of ongecontroleerde longdisfunctie, metabole disfunctie, bevindingen bij lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumresultaten die een redelijk vermoeden geven van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel, die de naleving van het protocol in gevaar kan brengen, die van invloed kan zijn op de interpretatie van de resultaten, of maakt de patiënten een hoog risico op behandelingscomplicaties.
18. Aanzienlijk traumatisch letsel binnen 3 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
19. Grote chirurgische ingreep (exclusief kleine ingrepen zoals lymfeklierbiopsie, tumorkernbiopsie, fijne naaldaspiratie) binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of niet volledig hersteld van eventuele bijwerkingen van eerdere procedures.
20. Elke psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die mogelijk de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema belemmert.
21. Geschiedenis van andere maligniteiten binnen 5 jaar voorafgaand aan de screening, met uitzondering van correct behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom, carcinoma in situ van de cervix, niet-melanoom huidcarcinoom of stadium I baarmoederkanker.
22. Hormoonsubstitutietherapie stopte minder dan 2 weken voor aanvang van de behandeling.
23. die momenteel systemische corticosteroïden krijgen of hebben gekregen tot 2 weken voor aanvang van de behandeling of die nog niet volledig zijn hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke behandeling. De volgende toepassingen van corticosteroïden zijn toegestaan: enkele doses, topische toepassingen (bijv. bij huiduitslag), inhalatiesprays (bijv. bij obstructieve luchtwegaandoeningen), oogdruppels of lokale injecties (bijv. intra-articulaire)
24. Bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van ribociclib, letrozol, doxorubicine, cyclofosfamide of paclitaxel.

25. Patiënten die momenteel de volgende medicijnen gebruiken, die 7 dagen voor aanvang van de behandeling niet kunnen worden onderbroken:

    • Alle verboden medicijnen volgens het label letrozol, doxorubicine, cyclofosfamide of paclitaxel.
    • Kruidenpreparaten/medicijnen, voedingssupplementen.
    • Medicijnen waarvan bekend is dat ze het QT-interval kunnen verlengen of Torsades de Pointe kunnen veroorzaken.
    • Medicijnen met een smal therapeutisch venster en voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4/5.
    • Sterke inductoren of remmers van CYP3A4/5, waaronder grapefruit, grapefruithybriden, pummelo's, sterfruit en Sevilla-sinaasappelen.
    • Warfarine of een ander van coumarine afgeleid antistollingsmiddel voor behandeling, profylaxe of anderszins. Therapie met heparine, laagmoleculaire heparine of fondaparinux is toegestaan.