En PK, sikkerhet og tolerabilitetsstudie av perifer og sentral infusjon av Melflufen hos RRMM-pasienter (PORT)

Inklusjonskriterier:

1. Mann eller kvinne, 18 år eller eldre
2. I stand til å gi signert informert samtykke som beskrevet i vedlegg 1 som inkluderer overholdelse av kravene og restriksjonene oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF) og i denne protokollen;
3. En tidligere diagnose av multippelt myelom (MM) med dokumentert sykdomsprogresjon med behov for behandling på tidspunktet for screening;

4. Målbar sykdom definert som en av følgende:

   • Serum monoklonalt protein ≥ 0,5 g/dL ved serumproteinelektroforese (SPEP)
   • ≥ 200 mg/24 timer med monoklonalt protein i 24-timers urininnsamling ved elektroforese (UPEP)
   • Serumfri lett kjede (SFLC) ≥ 10 mg/dL OG unormalt forhold mellom serum kappa og lambda fri lett kjede (FLC)
5. Mottatt minst 2 tidligere behandlingslinjer og er refraktær overfor et immunmodulerende medikament (IMiD) og en proteasomhemmer (PI). Definisjonen av refraktær inkluderer intoleranse mot en IMiD/PI etter minst to 28-dagers behandlingssykluser, se vedlegg 10 og vedlegg 8.
6. Tilstrekkelig perifere armårer for gjentatte intravenøse infusjoner
7. Forventet levealder på ≥ 6 måneder;
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 2, se vedlegg 6. Pasienter med ECOG-ytelsesstatus > 2 utelukkende basert på beinsmerter sekundært til MM kan være kvalifisert etter konsultasjon og godkjenning av medisinsk monitor;
9. 12-avlednings elektrokardiogram (EKG) med QT-intervall beregnet av Fridericia Formula (QTcF) intervall på ≤ 470 msek, se vedlegg 11;

10. Tilstrekkelig organfunksjon med følgende laboratorieresultater under screening (innen 21 dager) og rett før administrasjon av studiebehandling på syklus 1 dag 1:

    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1000 celler/mm³ (1,0 x 10⁹/L) (Vekstfaktorer kan ikke brukes innen 10 dager (14 dager for pegfilgrastim) før oppstart av studiebehandling)
    • Blodplateantall ≥ 75 000 celler/mm³ (75 x 10⁹/L) (uten transfusjoner i løpet av de 10 dagene før behandlingsstart)
    • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL (transfusjoner med røde blodlegemer [RBC] er tillatt)
    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN), bortsett fra pasienter diagnostisert med Gilberts syndrom som er gjennomgått og godkjent av Medical Monitor
    • Aspartataminotransferase (AST) serumglutamin-oksaloeddiksyretransaminase (SGOT) og alaninaminotransferase (ALT) serumglutamin-pyrodruesyretransaminase (SGPT) ≤ 3,0 x ULN
    • Nyrefunksjon: Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) av Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) formel på ≥ 45 ml/min, se vedlegg 12.
11. Må ha eller være villig til å ha et akseptabelt sentralt kateter (Port a Cath, perifert innsatt sentralkateter [PICC] linje, eller sentralt venekateter [CVC]) og et PVC;
12. a) Mannlige pasienter: En mannlig pasient er kvalifisert hvis han godtar å bruke prevensjon som beskrevet i vedlegg 4 til denne protokollen i løpet av behandlingsperioden og i minst 3 måneder etter siste dose av studiebehandlingen og avstår fra å donere sæd i løpet av denne perioden. ) Kvinnelige pasienter: En kvinnelig pasient er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder: I. Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) som definert i vedlegg 4 eller II. En WOCBP som godtar å følge prevensjonsveiledningen i vedlegg 4 under behandlingsperioden og i minst 28 dager etter siste dose av studiebehandlingen

Ekskluderingskriterier:

1. Primær refraktær sykdom (dvs. aldri respondert med minst minimal respons [MR] på noen tidligere terapi);
2. Bevis på slimhinneblødning og/eller indre blødning eller blodplatetransfusjonsrefraktær (blodplateantallet øker ikke med > 10 000 celler/mm³ etter en transfusjon av en passende dose blodplater);
3. Eventuelle medisinske tilstander som, etter etterforskerens mening, ville medføre overdreven risiko for pasienten eller ville påvirke hans/hennes deltakelse i denne studien negativt. Eksempler på slike tilstander er: en betydelig historie med kardiovaskulær sykdom (f.eks. hjerteinfarkt, betydelige abnormiteter i hjerteledningssystemet, ukontrollert hypertensjon, ≥ Grad 3 tromboembolisk hendelse i løpet av de siste 6 månedene);
4. Kjent aktiv infeksjon som er ukontrollert eller har krevd intravenøs systemisk behandling innen 14 dager etter randomisering. Pasienter som har krevd oral anti-infeksjonsbehandling innen 14 dager etter randomisering bør diskuteres med Medical Monitor;
5. Annen malignitet diagnostisert eller som krever behandling i løpet av de siste 3 årene med unntak av adekvat behandlet basalcellekarsinom, plateepitelhudkreft, karsinom in situ i livmorhalsen eller brystet eller prostatakreft med svært lav og lav risiko ved aktiv overvåking;
6. Gravide eller ammende kvinner;
7. Alvorlig psykiatrisk sykdom, aktiv alkoholisme eller narkotikaavhengighet som kan hindre eller forvirre overholdelse eller oppfølgingsevaluering;
8. Humant immunsviktvirus (HIV) eller aktiv hepatitt B- eller C-virusinfeksjon;
9. Samtidig kjent eller mistenkt amyloidose eller plasmacelleleukemi;
10. POEMS-syndrom (plasmacelledyskrasi med polynevropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein og hudforandringer);
11. Kjent sentralnervesystem (CNS) eller meningeal involvering av myelom

12. Enhver av de følgende behandlingene, innenfor den angitte tidsrammen

    • Tidligere cytotoksiske behandlinger, inkludert cytotoksiske undersøkelsesmidler, for MM innen 3 uker (6 uker for nitrosourea) før oppstart av behandlingen.
    • Bruk av levende vaksiner innen 30 dager før behandlingsstart.
    • IMiD, PI og/eller kortikosteroider innen 2 uker før behandlingsstart.
    • Andre forsøksbehandlinger og monoklonale antistoffer innen 4 uker etter behandlingsstart.
    • Prednison opp til men ikke mer enn 10 mg oralt q.d. eller tilsvarende for symptombehandling av komorbide tilstander er tillatt, men dosen bør være stabil i minst 7 dager før behandlingsstart.

    Andre utvaskingstider kan vurderes etter konsultasjon med medisinsk monitor.

13. Resterende bivirkninger etter tidligere behandling > Grad 1 før behandlingsstart (Alopecia enhver grad og/eller nevropati Grad 1 uten smerte er tillatt);
14. Tidligere stamcelletransplantasjon (autolog og/eller allogen) innen 6 måneder etter behandlingsstart;
15. Tidligere allogen stamcelletransplantasjon med aktiv graft-versus-vert-sykdom;
16. Forutgående større kirurgisk prosedyre eller strålebehandling innen 4 uker etter oppstart av behandlingen (dette inkluderer ikke begrenset strålebehandling brukt til behandling av beinsmerter innen 7 dager etter oppstart av behandlingen);
17. Kjent intoleranse for den nødvendige dosen og tidsplanen for steroidbehandling, som bestemt av etterforskeren;
18. Kjent overfølsomhetsreaksjon overfor melfalan, melflufen eller dets hjelpestoffer
19. Tidligere behandling med melflufen