Исследование фармакокинетики, безопасности и переносимости периферической и центральной инфузии мелфлуфена у пациентов с RRMM (PORT)

Критерии включения:

1. Мужчина или женщина, возраст 18 лет и старше
2. Способны дать подписанное информированное согласие, как описано в Приложении 1, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в этом протоколе;
3. Предыдущий диагноз множественной миеломы (ММ) с документально подтвержденным прогрессированием заболевания, требующим лечения во время скрининга;

4. Поддающееся измерению заболевание, определяемое как любое из следующего:

   • Моноклональный белок сыворотки ≥ 0,5 г/дл по данным электрофореза белков сыворотки (SPEP)
   • ≥ 200 мг/24 часа моноклонального белка в суточной моче, собранной с помощью электрофореза (UPEP)
   • Содержание свободных легких цепей (SFLC) в сыворотке ≥ 10 мг/дл И аномальное соотношение свободных легких цепей каппа и лямбда (FLC) в сыворотке
5. Получил как минимум 2 предшествующие линии терапии и невосприимчив к иммуномодулирующим препаратам (ИМиД) и ингибиторам протеасом (ИП). Определение рефрактерности включает непереносимость ИМиД/ИП после как минимум двух 28-дневных циклов терапии, см. Приложение 10 и Приложение 8.
6. Адекватные периферические вены рук для повторных внутривенных вливаний
7. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 6 месяцев;
8. Общий статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2, см. Приложение 6. Пациенты с общим статусом ECOG > 2 исключительно на основании боли в костях, вторичной по отношению к ММ, могут иметь право на участие после консультации и одобрения медицинского монитора;
9. Электрокардиограмма (ЭКГ) в 12 отведениях с интервалом QT, рассчитанным по формуле Фридериции (QTcF) с интервалом ≤ 470 мс, см. Приложение 11;

10. Адекватная функция органов со следующими лабораторными результатами во время скрининга (в течение 21 дня) и непосредственно перед введением исследуемого препарата в цикл 1, день 1:

    • Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1000 клеток/мм³ (1,0 x 10⁹/л) (факторы роста нельзя использовать в течение 10 дней (14 дней для пегфилграстима) до начала исследуемого лечения)
    • Количество тромбоцитов ≥ 75 000 клеток/мм³ (75 x 10⁹/л) (без трансфузий в течение 10 дней до начала терапии)
    • Гемоглобин ≥ 8,0 г/дл (переливание эритроцитов разрешено)
    • Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН), за исключением пациентов с диагнозом синдром Жильбера, которые были рассмотрены и одобрены медицинским монитором
    • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) сывороточная глутамин-оксалоуксусная трансаминаза (SGOT) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) сывороточная глутамин-пировиноградная трансаминаза (SGPT) ≤ 3,0 x ULN
    • Функция почек: Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) по формуле Сотрудничества по эпидемиологии хронических заболеваний почек (CKD-EPI) ≥ 45 мл/мин, см. Приложение 12.
11. Должен иметь или быть готовым иметь приемлемый центральный катетер (порт катетера, периферически вставленный центральный катетер [PICC] или центральный венозный катетер [CVC]) и PVC;
12. a) Пациенты мужского пола: пациент мужского пола соответствует критериям, если он согласен использовать средства контрацепции, как указано в Приложении 4 к настоящему протоколу, в течение периода лечения и в течение не менее 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата и воздерживается от донорства спермы в течение этого периода b ) Пациенты женского пола: Пациентка женского пола имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий: I. Не женщина детородного возраста (WOCBP), как определено в Приложении 4 или II. WOCBP, который соглашается следовать указаниям по контрацепции в Приложении 4 в течение периода лечения и в течение не менее 28 дней после последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Первичное рефрактерное заболевание (т. никогда не реагировал хотя бы минимальным ответом [MR] на любую предыдущую терапию);
2. Признаки кровотечения из слизистых оболочек и/или внутреннего кровотечения или рефрактерности к переливанию тромбоцитов (количество тромбоцитов не увеличивается более чем на 10 000 клеток/мм³ после переливания соответствующей дозы тромбоцитов);
3. Любые медицинские состояния, которые, по мнению Исследователя, могут представлять чрезмерный риск для пациента или негативно повлиять на его/ее участие в данном исследовании. Примерами таких состояний являются: серьезные сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе (например, инфаркт миокарда, значительные нарушения сердечной проводящей системы, неконтролируемая гипертензия, тромбоэмболия ≥ 3 степени за последние 6 месяцев);
4. Известная активная инфекция, которая не контролируется или требует внутривенной системной терапии в течение 14 дней после рандомизации. Пациентов, которым потребовалось пероральное противоинфекционное лечение в течение 14 дней после рандомизации, следует обсудить с медицинским монитором;
5. Другие злокачественные новообразования, диагностированные или требующие лечения в течение последних 3 лет, за исключением адекватно пролеченного базально-клеточного рака, плоскоклеточного рака кожи, рака in situ шейки матки или молочной железы или рака предстательной железы очень низкого и низкого риска при активном наблюдении;
6. беременные или кормящие женщины;
7. Серьезное психическое заболевание, активный алкоголизм или наркомания, которые могут помешать или запутать соблюдение или последующую оценку;
8. Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или активная вирусная инфекция гепатита В или С;
9. Сопутствующий известный или подозреваемый амилоидоз или лейкемия плазматических клеток;
10. синдром POEMS (плазмоклеточная дискразия с полинейропатией, органомегалией, эндокринопатией, моноклональным белком и изменениями кожи);
11. Известное поражение центральной нервной системы (ЦНС) или поражение мозговых оболочек миеломой

12. Любая из следующих процедур в указанные сроки

    • Предыдущая цитотоксическая терапия, включая цитотоксические исследуемые агенты, для ММ в течение 3 недель (6 недель для нитрозомочевины) до начала терапии.
    • Применение живых вакцин в течение 30 дней до начала терапии.
    • IMiDs, ИП и/или кортикостероиды в течение 2 недель до начала терапии.
    • Другие исследуемые методы лечения и моноклональные антитела в течение 4 недель после начала терапии.
    • Преднизон до, но не более 10 мг перорально 4 раза в сутки. или его эквивалент для лечения симптомов сопутствующих заболеваний разрешен, но доза должна быть стабильной в течение как минимум 7 дней до начала терапии.

    После консультации с медицинским монитором может быть рассмотрено другое время вымывания.

13. Остаточные побочные эффекты предшествующей терапии > 1 степени до начала терапии (допускаются алопеция любой степени и/или невропатия 1 степени без боли);
14. Предшествующая трансплантация стволовых клеток (аутологичная и/или аллогенная) в течение 6 месяцев после начала терапии;
15. Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток с активной болезнью «трансплантат против хозяина»;
16. Предыдущее серьезное хирургическое вмешательство или лучевая терапия в течение 4 недель после начала терапии (это не включает ограниченный курс облучения, используемый для купирования боли в костях в течение 7 дней после начала терапии);
17. Известная непереносимость необходимой дозы и схемы стероидной терапии, установленной исследователем;
18. Известная реакция гиперчувствительности на мелфалан, мелфлуфен или их вспомогательные вещества.
19. Предшествующее лечение мелфлуфеном