En farmakokinetisk, sikkerhed og tolerabilitetsundersøgelse af perifer og central infusion af Melflufen hos RRMM-patienter (PORT)

Inklusionskriterier:

1. Mand eller kvinde, alderen 18 år eller ældre
2. I stand til at give underskrevet informeret samtykke som beskrevet i bilag 1, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsningerne, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne protokol;
3. En forudgående diagnose af myelomatose (MM) med dokumenteret sygdomsprogression med behov for behandling på tidspunktet for screening;

4. Målbar sygdom defineret som en af ​​følgende:

   • Serum monoklonalt protein ≥ 0,5 g/dL ved serumproteinelektroforese (SPEP)
   • ≥ 200 mg/24 timer monoklonalt protein i 24-timers urinopsamling ved elektroforese (UPEP)
   • Serumfri let kæde (SFLC) ≥ 10 mg/dL OG unormalt forhold mellem serum kappa og lambda fri let kæde (FLC)
5. Modtaget mindst 2 tidligere behandlingslinjer og er refraktær over for et immunmodulerende lægemiddel (IMiD) og en proteasomhæmmer (PI). Definitionen af ​​refraktær inkluderer intolerance over for en IMiD/PI efter mindst to 28-dages behandlingscyklusser, se bilag 10 og bilag 8.
6. Tilstrækkelige perifere armvener til gentagne intravenøse infusioner
7. Forventet levetid på ≥ 6 måneder;
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 2, se bilag 6. Patienter med ECOG præstationsstatus > 2 udelukkende baseret på knoglesmerter sekundært til MM kan være berettigede efter konsultation og godkendelse af medicinsk monitor;
9. 12-afledningselektrokardiogram (EKG) med QT-interval beregnet ved Fridericia Formula (QTcF)-interval på ≤ 470 msek, se bilag 11;

10. Tilstrækkelig organfunktion med følgende laboratorieresultater under screening (inden for 21 dage) og umiddelbart før administration af studiebehandling på cyklus 1 dag 1:

    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.000 celler/mm³ (1,0 x 10⁹/L) (Vækstfaktorer kan ikke anvendes inden for 10 dage (14 dage for pegfilgrastim) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling)
    • Blodpladeantal ≥ 75.000 celler/mm³ (75 x 10⁹/L) (uden transfusioner i de 10 dage før påbegyndelse af behandlingen)
    • Hæmoglobin ≥ 8,0 g/dL (transfusioner med røde blodlegemer [RBC] er tilladt)
    • Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), undtagen patienter diagnosticeret med Gilberts syndrom, som er blevet gennemgået og godkendt af Medical Monitor
    • Aspartat aminotransferase (AST) serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase (SGOT) og alanin aminotransferase (ALT) serum glutamin-pyrodruesyre transaminase (SGPT) ≤ 3,0 x ULN
    • Nyrefunktion: Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ved hjælp af Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) formel på ≥ 45 ml/min, se bilag 12.
11. Skal have eller være villig til at have et acceptabelt centralt kateter (Port a Cath, perifert indsat central kateter [PICC] linje eller centralt venekateter [CVC]) og et PVC;
12. a) Mandlige patienter: En mandlig patient er berettiget, hvis han accepterer at bruge prævention som beskrevet i bilag 4 til denne protokol under behandlingsperioden og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og afstår fra at donere sæd i denne periode. ) Kvindelige patienter: En kvindelig patient er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende forhold gælder: I. Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) som defineret i bilag 4 eller II. En WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen i bilag 4 i behandlingsperioden og i mindst 28 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen

Ekskluderingskriterier:

1. Primær refraktær sygdom (dvs. aldrig reageret med mindst minimal respons [MR] på nogen tidligere terapi);
2. Tegn på slimhinde- og/eller indre blødninger eller blodpladetransfusionsrefraktær (trombocyttallet stiger ikke med > 10.000 celler/mm³ efter en transfusion af en passende dosis blodplader);
3. Enhver medicinsk tilstand, der efter investigators mening ville medføre en overdreven risiko for patienten eller ville have en negativ indvirkning på hans/hendes deltagelse i denne undersøgelse. Eksempler på sådanne tilstande er: en signifikant anamnese med kardiovaskulær sygdom (f.eks. myokardieinfarkt, signifikante abnormiteter i hjertets ledningssystem, ukontrolleret hypertension, ≥ Grad 3 tromboembolisk hændelse inden for de sidste 6 måneder);
4. Kendt aktiv infektion, der er ukontrolleret eller har krævet intravenøs systemisk behandling inden for 14 dage efter randomisering. Patienter, der har krævet oral anti-infektionsbehandling inden for 14 dage efter randomisering, bør diskuteres med den medicinske monitor;
5. Anden malignitet diagnosticeret eller behandlingskrævende inden for de seneste 3 år med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basalcellecarcinom, pladecellehudkræft, carcinom in situ i livmoderhalsen eller brystet eller meget lav- og lavrisikoprostatacancer i aktiv overvågning;
6. Gravide eller ammende kvinder;
7. Alvorlig psykiatrisk sygdom, aktiv alkoholisme eller stofmisbrug, der kan hindre eller forvirre compliance eller opfølgende evaluering;
8. Human immundefektvirus (HIV) eller aktiv hepatitis B- eller C-virusinfektion;
9. Samtidig kendt eller mistænkt amyloidose eller plasmacelleleukæmi;
10. POEMS-syndrom (plasmacelledyskrasi med polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein og hudforandringer);
11. Kendt centralnervesystem (CNS) eller meningeal involvering af myelom

12. Enhver af følgende behandlinger inden for den angivne tidsramme

    • Tidligere cytotoksiske behandlinger, herunder cytotoksiske forsøgsmidler, for MM inden for 3 uger (6 uger for nitrosoureas) før påbegyndelse af behandlingen.
    • Brug af levende vacciner inden for 30 dage før påbegyndelse af behandlingen.
    • IMiD'er, PI'er og/eller kortikosteroider inden for 2 uger før påbegyndelse af behandlingen.
    • Andre forsøgsbehandlinger og monoklonale antistoffer inden for 4 uger efter påbegyndelse af behandlingen.
    • Prednison op til men ikke mere end 10 mg oralt q.d. eller tilsvarende til symptombehandling af komorbide tilstande er tilladt, men dosis bør være stabil i mindst 7 dage før påbegyndelse af behandlingen.

    Andre udvaskningstider kan overvejes efter konsultation med lægen.

13. Resterende bivirkninger til tidligere behandling > Grad 1 før påbegyndelse af behandlingen (Alopeci enhver grad og/eller neuropati Grad 1 uden smerte er tilladt);
14. Forudgående stamcelletransplantation (autolog og/eller allogen) inden for 6 måneder efter påbegyndelse af behandlingen;
15. Forudgående allogen stamcelletransplantation med aktiv graft-versus-host-sygdom;
16. Forudgående større kirurgisk indgreb eller strålebehandling inden for 4 uger efter påbegyndelse af behandlingen (dette inkluderer ikke begrænset strålebehandling, der anvendes til behandling af knoglesmerter inden for 7 dage efter påbegyndelse af behandlingen);
17. Kendt intolerance over for den nødvendige dosis og tidsplan for steroidbehandling, som bestemt af investigator;
18. Kendt overfølsomhedsreaktion over for melphalan, melflufen eller dets hjælpestoffer
19. Forudgående behandling med melflufen