Een farmacokinetisch, veiligheids- en verdraagbaarheidsonderzoek van perifere en centrale infusie van melfflufen bij RRMM-patiënten (PORT)

Inclusiecriteria:

1. Man of vrouw, leeftijd 18 jaar of ouder
2. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven zoals beschreven in bijlage 1, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol;
3. Een eerdere diagnose van multipel myeloom (MM) met gedocumenteerde ziekteprogressie die behandeling nodig heeft op het moment van screening;

4. Meetbare ziekte gedefinieerd als een van de volgende:

   • Serum monoklonaal eiwit ≥ 0,5 g/dL door serum eiwitelektroforese (SPEP)
   • ≥ 200 mg/24 uur monoklonaal eiwit in de 24-uurs urineverzameling door elektroforese (UPEP)
   • Serum vrije lichte keten (SFLC) ≥ 10 mg/dL EN abnormale serum kappa tot lambda vrije lichte keten (FLC) ratio
5. Minstens 2 eerdere therapielijnen ontvangen en ongevoelig is voor een immunomodulerend geneesmiddel (IMiD) en een proteasoomremmer (PI). De definitie van refractair omvat intolerantie voor een IMiD/PI na ten minste twee therapiecycli van 28 dagen, zie Bijlage 10 en Bijlage 8.
6. Adequate perifere armaders voor herhaalde intraveneuze infusies
7. Levensverwachting van ≥ 6 maanden;
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤ 2, zie Bijlage 6. Patiënten met een ECOG prestatiestatus > 2 uitsluitend gebaseerd op botpijn secundair aan MM kunnen in aanmerking komen na overleg en goedkeuring van medische monitor;
9. 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) met QT-interval berekend door Fridericia Formula (QTcF)-interval van ≤ 470 msec, zie bijlage 11;

10. Adequate orgaanfunctie met de volgende laboratoriumresultaten tijdens de screening (binnen 21 dagen) en vlak voor de toediening van de onderzoeksbehandeling op dag 1 van cyclus 1:

    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.000 cellen/mm³ (1,0 x 10⁹/l) (Groeifactoren kunnen niet worden gebruikt binnen 10 dagen (14 dagen voor pegfilgrastim) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling)
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 75.000 cellen/mm³ (75 x 10⁹/L) (zonder transfusies gedurende de 10 dagen voorafgaand aan de start van de therapie)
    • Hemoglobine ≥ 8,0 g/dL (transfusies met rode bloedcellen [RBC] zijn toegestaan)
    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), behalve patiënten bij wie het syndroom van Gilbert is vastgesteld en die zijn beoordeeld en goedgekeurd door de Medical Monitor
    • Aspartaataminotransferase (AST) serumglutaminezuur-oxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) en alanineaminotransferase (ALT) serumglutaminezuurpyruvaattransaminase (SGPT) ≤ 3,0 x ULN
    • Nierfunctie: geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) op basis van de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) formule van ≥ 45 ml/min, zie bijlage 12.
11. Moet een acceptabele centrale katheter hebben of willen hebben (Port a Cath, perifeer ingebrachte centrale katheter [PICC] lijn of centraal veneuze katheter [CVC]) en een PVC;
12. a) Mannelijke patiënten: Een mannelijke patiënt komt in aanmerking als hij ermee instemt om anticonceptie te gebruiken zoals beschreven in bijlage 4 van dit protocol tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling en afziet van het doneren van sperma tijdens deze periode. ) Vrouwelijke patiënten: Een vrouwelijke patiënt komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is, geen borstvoeding geeft, en ten minste één van de volgende voorwaarden van toepassing is: I. Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) zoals gedefinieerd in bijlage 4 of II. Een WOCBP die ermee instemt de richtlijnen voor anticonceptie in bijlage 4 te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 28 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling

Uitsluitingscriteria:

1. Primaire refractaire ziekte (d.w.z. nooit gereageerd met op zijn minst minimale respons [MR] op enige eerdere therapie);
2. Bewijs van mucosale en/of inwendige bloedingen of refractaire bloedplaatjestransfusie (het aantal bloedplaatjes neemt niet toe met > 10.000 cellen/mm³ na een transfusie van een geschikte dosis bloedplaatjes);
3. Alle medische aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, een buitensporig risico voor de patiënt vormen of een nadelige invloed hebben op zijn/haar deelname aan dit onderzoek. Voorbeelden van dergelijke aandoeningen zijn: een significante voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten (bijv. myocardinfarct, significante afwijkingen van het hartgeleidingssysteem, ongecontroleerde hypertensie, ≥ Graad 3 trombo-embolische gebeurtenis in de afgelopen 6 maanden);
4. Bekende actieve infectie die niet onder controle is of waarvoor intraveneuze systemische therapie nodig was binnen 14 dagen na randomisatie. Patiënten die binnen 14 dagen na randomisatie een orale anti-infectieuze behandeling nodig hadden, moeten worden besproken met de medische monitor;
5. Andere maligniteiten die in de afgelopen 3 jaar zijn gediagnosticeerd of waarvoor behandeling nodig is, met uitzondering van adequaat behandeld basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom, carcinoom in situ van de baarmoederhals of de borst of prostaatkanker met zeer laag en laag risico onder actief toezicht;
6. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven;
7. Ernstige psychiatrische ziekte, actief alcoholisme of drugsverslaving die naleving of follow-upevaluatie kan belemmeren of verwarren;
8. Humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actieve hepatitis B- of C-virusinfectie;
9. Gelijktijdige bekende of vermoede amyloïdose of plasmacelleukemie;
10. POEMS-syndroom (plasmaceldyscrasie met polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonaal eiwit en huidveranderingen);
11. Bekende betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) of meningeale myeloom

12. Een van de volgende behandelingen, binnen het opgegeven tijdsbestek

    • Eerdere cytotoxische therapieën, inclusief cytotoxische onderzoeksgeneesmiddelen, voor MM binnen 3 weken (6 weken voor nitrosourea) voorafgaand aan de start van de therapie.
    • Het gebruik van levende vaccins binnen 30 dagen vóór aanvang van de therapie.
    • IMiD's, PI's en of corticosteroïden binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de therapie.
    • Andere onderzoekstherapieën en monoklonale antilichamen binnen 4 weken na aanvang van de therapie.
    • Prednison tot maar niet meer dan 10 mg oraal q.d. of het equivalent daarvan voor symptoombestrijding van comorbide aandoeningen is toegestaan, maar de dosis moet gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de start van de therapie stabiel zijn.

    Andere uitwastijden kunnen worden overwogen na overleg met de medische monitor.

13. Resterende bijwerkingen van eerdere therapie > Graad 1 voorafgaand aan de start van de therapie (Alopecia elke graad en/of neuropathie Graad 1 zonder pijn zijn toegestaan);
14. Eerdere stamceltransplantatie (autoloog en/of allogeen) binnen 6 maanden na aanvang van de therapie;
15. Voorafgaande allogene stamceltransplantatie met actieve graft-versus-host-ziekte;
16. Voorafgaande grote chirurgische ingreep of bestraling binnen 4 weken na aanvang van de therapie (hierbij is niet inbegrepen een beperkte bestralingskuur voor de behandeling van botpijn binnen 7 dagen na aanvang van de therapie);
17. Bekende intolerantie voor de vereiste dosis en het schema van therapie met steroïden, zoals bepaald door de onderzoeker;
18. Bekende overgevoeligheidsreactie op melfalan, melfflufen of zijn hulpstoffen
19. Voorafgaande behandeling met melfflufen