Uno studio di farmacocinetica, sicurezza e tollerabilità dell'infusione periferica e centrale di Melflufen in pazienti con MMRR (PORT)

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina, di età pari o superiore a 18 anni
2. In grado di fornire il consenso informato firmato come descritto nell'Appendice 1 che include la conformità ai requisiti e alle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e nel presente protocollo;
3. Una precedente diagnosi di mieloma multiplo (MM) con progressione documentata della malattia che necessita di trattamento al momento dello screening;

4. Malattia misurabile definita come una delle seguenti:

   • Proteina monoclonale sierica ≥ 0,5 g/dL mediante elettroforesi delle proteine ​​sieriche (SPEP)
   • ≥ 200 mg/24 ore di proteina monoclonale nella raccolta delle urine delle 24 ore mediante elettroforesi (UPEP)
   • Catena leggera libera sierica (SFLC) ≥ 10 mg/dL E rapporto anormale tra kappa sierica e catena leggera libera lambda (FLC)
5. Ha ricevuto almeno 2 precedenti linee di terapia ed è refrattario a un farmaco immunomodulatore (IMiD) e a un inibitore del proteasoma (PI). La definizione di refrattarietà comprende l'intolleranza a un IMiD/PI dopo almeno due cicli di terapia di 28 giorni, vedere Appendice 10 e Appendice 8.
6. Adeguate vene periferiche del braccio per ripetute infusioni endovenose
7. Aspettativa di vita ≥ 6 mesi;
8. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 2, vedere Appendice 6. I pazienti con performance status ECOG > 2 basato esclusivamente sul dolore osseo secondario a MM possono essere idonei previa consultazione e approvazione del monitor medico;
9. Elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni con intervallo QT calcolato mediante la formula di Fridericia (QTcF) intervallo di ≤ 470 msec, vedere Appendice 11;

10. Funzionalità organica adeguata con i seguenti risultati di laboratorio durante lo screening (entro 21 giorni) e immediatamente prima della somministrazione del trattamento in studio al Giorno 1 del Ciclo 1:

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000 cellule/mm³ (1,0 x 10⁹/L) (I fattori di crescita non possono essere utilizzati entro 10 giorni (14 giorni per pegfilgrastim) prima dell'inizio del trattamento in studio)
    • Conta piastrinica ≥ 75.000 cellule/mm³ (75 x 10⁹/L) (senza trasfusioni durante i 10 giorni precedenti l'inizio della terapia)
    • Emoglobina ≥ 8,0 g/dL (sono consentite trasfusioni di globuli rossi [RBC])
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN), ad eccezione dei pazienti con diagnosi di sindrome di Gilbert che sono stati esaminati e approvati dal Medical Monitor
    • Aspartato aminotransferasi (AST) transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT) transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT) ≤ 3,0 x ULN
    • Funzionalità renale: velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) mediante la formula della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) di ≥ 45 mL/min, vedere Appendice 12.
11. Deve avere o essere disposto ad avere un catetere centrale accettabile (Port a Cath, linea di catetere centrale inserito perifericamente [PICC] o catetere venoso centrale [CVC]) e un PVC;
12. a) Pazienti di sesso maschile: un paziente di sesso maschile è idoneo se accetta di utilizzare la contraccezione come dettagliato nell'Appendice 4 del presente protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio e si astiene dal donare lo sperma durante questo periodo b ) Pazienti di sesso femminile: una paziente di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni: I. Non una donna in età fertile (WOCBP) come definito nell'Appendice 4 o II. Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva nell'Appendice 4 durante il periodo di trattamento e per almeno 28 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio

Criteri di esclusione:

1. Malattia primaria refrattaria (es. non ha mai risposto con almeno una risposta minima [MR] a nessuna terapia precedente);
2. Evidenza di emorragia mucosale e/o interna o resistenza alla trasfusione di piastrine (la conta piastrinica non aumenta di > 10.000 cellule/mm³ dopo una trasfusione di una dose appropriata di piastrine);
3. Qualsiasi condizione medica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, imporrebbe un rischio eccessivo al paziente o influirebbe negativamente sulla sua partecipazione a questo studio. Esempi di tali condizioni sono: una storia significativa di malattia cardiovascolare (ad esempio, infarto del miocardio, anomalie significative del sistema di conduzione cardiaca, ipertensione non controllata, evento tromboembolico di grado ≥ 3 negli ultimi 6 mesi);
4. - Infezione attiva nota non controllata o che ha richiesto una terapia sistemica per via endovenosa entro 14 giorni dalla randomizzazione. I pazienti che hanno richiesto un trattamento antinfettivo orale entro 14 giorni dalla randomizzazione devono essere discussi con il Medical Monitor;
5. Altri tumori maligni diagnosticati o che richiedono trattamento negli ultimi 3 anni ad eccezione del carcinoma basocellulare adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo a cellule squamose, carcinoma in situ della cervice o della mammella o carcinoma prostatico a rischio molto basso e basso in sorveglianza attiva;
6. Donne incinte o che allattano;
7. Grave malattia psichiatrica, alcolismo attivo o tossicodipendenza che possono ostacolare o confondere la conformità o la valutazione di follow-up;
8. Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione virale da epatite B o C attiva;
9. Amiloidosi o leucemia plasmacellulare concomitante nota o sospetta;
10. sindrome POEMS (discrasia plasmacellulare con polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteine ​​monoclonali e alterazioni cutanee);
11. Noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) o meningeo del mieloma

12. Uno qualsiasi dei seguenti trattamenti, entro il periodo di tempo specificato

    • Precedenti terapie citotossiche, inclusi agenti sperimentali citotossici, per MM entro 3 settimane (6 settimane per le nitrosouree) prima dell'inizio della terapia.
    • L'uso di vaccini vivi entro 30 giorni prima dell'inizio della terapia.
    • IMiD, PI e/o corticosteroidi nelle 2 settimane precedenti l'inizio della terapia.
    • Altre terapie sperimentali e anticorpi monoclonali entro 4 settimane dall'inizio della terapia.
    • Prednisone fino a ma non più di 10 mg per via orale q.d. o il suo equivalente per la gestione dei sintomi delle condizioni di comorbilità è consentito, ma la dose deve essere stabile per almeno 7 giorni prima dell'inizio della terapia.

    Altri tempi di lavaggio possono essere presi in considerazione previa consultazione con il monitor medico.

13. Effetti collaterali residui della terapia precedente > Grado 1 prima dell'inizio della terapia (sono consentiti alopecia di qualsiasi grado e/o neuropatia di grado 1 senza dolore);
14. Precedente trapianto di cellule staminali (autologo e/o allogenico) entro 6 mesi dall'inizio della terapia;
15. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche con malattia del trapianto contro l'ospite attiva;
16. Precedente intervento chirurgico importante o radioterapia entro 4 settimane dall'inizio della terapia (questo non include un ciclo limitato di radiazioni utilizzate per la gestione del dolore osseo entro 7 giorni dall'inizio della terapia);
17. Intolleranza nota alla dose richiesta e al programma di terapia steroidea, come determinato dallo sperimentatore;
18. Reazione nota di ipersensibilità al melfalan, al melflufen o ai suoi eccipienti
19. Precedente trattamento con melflufen