Um Estudo de PK, Segurança e Tolerabilidade da Infusão Periférica e Central de Melflufeno em Pacientes com RRMM (PORT)

Critério de inclusão:

1. Masculino ou feminino, idade igual ou superior a 18 anos
2. Capaz de dar consentimento informado assinado conforme descrito no Apêndice 1, que inclui conformidade com os requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo;
3. Um diagnóstico prévio de mieloma múltiplo (MM) com progressão documentada da doença com necessidade de tratamento no momento da triagem;

4. Doença mensurável definida como qualquer uma das seguintes:

   • Proteína monoclonal sérica ≥ 0,5 g/dL por eletroforese de proteínas séricas (SPEP)
   • ≥ 200 mg/24h de proteína monoclonal na coleta de urina de 24h por eletroforese (UPEP)
   • Cadeia leve livre sérica (SFLC) ≥ 10 mg/dL E relação kappa sérica anormal para cadeia leve livre (FLC) lambda
5. Recebeu pelo menos 2 linhas anteriores de terapia e é refratário a uma droga imunomoduladora (IMiD) e um inibidor de proteassoma (PI). A definição de refratário inclui intolerância a um IMiD/PI após pelo menos dois ciclos de terapia de 28 dias, consulte o Apêndice 10 e o Apêndice 8.
6. Veias periféricas do braço adequadas para infusões intravenosas repetidas
7. Esperança de vida ≥ 6 meses;
8. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2, consulte o Apêndice 6. Pacientes com status de desempenho do ECOG > 2 exclusivamente baseado em dor óssea secundária a MM podem ser elegíveis após consulta e aprovação do monitor médico;
9. Eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações com intervalo QT calculado pelo intervalo Fridericia Formula (QTcF) de ≤ 470 ms, consulte o Apêndice 11;

10. Função adequada do órgão com os seguintes resultados laboratoriais durante a triagem (dentro de 21 dias) e imediatamente antes da administração do tratamento do estudo no Ciclo 1, Dia 1:

    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.000 células/mm³ (1,0 x 10⁹/L) (fatores de crescimento não podem ser usados ​​dentro de 10 dias (14 dias para pegfilgrastim) antes do início do tratamento do estudo)
    • Contagem de plaquetas ≥ 75.000 células/ mm³ (75 x 10⁹/L) (sem transfusões durante os 10 dias anteriores ao início da terapia)
    • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL (são permitidas transfusões de glóbulos vermelhos [RBC])
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN), exceto pacientes diagnosticados com síndrome de Gilbert que foram revisados ​​e aprovados pelo Monitor Médico
    • Aspartato aminotransferase (AST) glutâmico-oxaloacético transaminase (SGOT) e alanina aminotransferase (ALT) sérico glutâmico-pirúvico transaminase (SGPT) ≤ 3,0 x LSN
    • Função renal: Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) pela fórmula Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) de ≥ 45 mL/min, consulte o Apêndice 12.
11. Deve ter ou estar disposto a ter um cateter central aceitável (Port a Cath, linha de cateter central de inserção periférica [PICC] ou cateter venoso central [CVC]) e um PVC;
12. a) Pacientes do sexo masculino: Um paciente do sexo masculino é elegível se concordar em usar contracepção conforme detalhado no Apêndice 4 deste protocolo durante o período de tratamento e por pelo menos 3 meses após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar esperma durante este período b ) Pacientes do sexo feminino: Uma paciente do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar: I. Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), conforme definido no Apêndice 4 ou II. Um WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva no Apêndice 4 durante o período de tratamento e por pelo menos 28 dias após a última dose do tratamento do estudo

Critério de exclusão:

1. Doença refratária primária (ou seja, nunca respondeu com pelo menos uma resposta mínima [MR] a qualquer terapia anterior);
2. Evidência de sangramento mucoso e/ou interno ou refratário à transfusão de plaquetas (contagem de plaquetas não aumenta > 10.000 células/mm³ após transfusão de dose apropriada de plaquetas);
3. Quaisquer condições médicas que, na opinião do Investigador, imporiam risco excessivo ao paciente ou afetariam adversamente sua participação neste estudo. Exemplos de tais condições são: uma história significativa de doença cardiovascular (por exemplo, infarto do miocárdio, anormalidades significativas do sistema de condução cardíaca, hipertensão não controlada, evento tromboembólico ≥ Grau 3 nos últimos 6 meses);
4. Infecção ativa conhecida que está descontrolada ou que necessitou de terapia sistêmica intravenosa dentro de 14 dias após a randomização. Os pacientes que precisaram de tratamento anti-infeccioso oral dentro de 14 dias após a randomização devem ser discutidos com o Monitor Médico;
5. Outras malignidades diagnosticadas ou que requerem tratamento nos últimos 3 anos, com exceção de carcinoma basocelular tratado adequadamente, câncer de pele de células escamosas, carcinoma in situ do colo do útero ou mama ou câncer de próstata de risco muito baixo e baixo em vigilância ativa;
6. Mulheres grávidas ou amamentando;
7. Doença psiquiátrica grave, alcoolismo ativo ou dependência de drogas que podem dificultar ou confundir a adesão ou avaliação de acompanhamento;
8. Vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção viral ativa da hepatite B ou C;
9. Amiloidose concomitante conhecida ou suspeita ou leucemia de células plasmáticas;
10. síndrome POEMS (discrasia plasmocitária com polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína monoclonal e alterações cutâneas);
11. Sistema nervoso central (SNC) conhecido ou envolvimento meníngeo de mieloma

12. Qualquer um dos seguintes tratamentos, dentro do prazo especificado

    • Terapias citotóxicas anteriores, incluindo agentes citotóxicos em investigação, para MM dentro de 3 semanas (6 semanas para nitrosouréias) antes do início da terapia.
    • O uso de vacinas vivas dentro de 30 dias antes do início da terapia.
    • IMiDs, IPs e ou corticosteróides dentro de 2 semanas antes do início da terapia.
    • Outras terapias em investigação e anticorpos monoclonais dentro de 4 semanas após o início da terapia.
    • Prednisona até mas não mais do que 10 mg por via oral q.d. ou seu equivalente para controle de sintomas de comorbidades é permitido, mas a dose deve ser estável por pelo menos 7 dias antes do início da terapia.

    Outros tempos de washout podem ser considerados após consulta com o monitor médico.

13. Efeitos colaterais residuais da terapia anterior > Grau 1 antes do início da terapia (Alopécia de qualquer grau e/ou neuropatia Grau 1 sem dor são permitidos);
14. Transplante prévio de células-tronco (autólogo e/ou alogênico) até 6 meses após o início da terapia;
15. Transplante prévio de células-tronco alogênicas com doença enxerto-versus-hospedeiro ativa;
16. Procedimento cirúrgico importante anterior ou radioterapia dentro de 4 semanas após o início da terapia (isso não inclui curso limitado de radiação usado para tratamento de dor óssea dentro de 7 dias após o início da terapia);
17. Intolerância conhecida à dose necessária e esquema de terapia com esteroides, conforme determinado pelo investigador;
18. Reação de hipersensibilidade conhecida ao melfalano, melflufeno ou seus excipientes
19. Tratamento prévio com melflufeno