Eine PK-, Sicherheits- und Verträglichkeitsstudie zur peripheren und zentralen Infusion von Melflufen bei RRMM-Patienten (PORT)

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich, Alter 18 Jahre oder älter
2. Fähigkeit, eine unterzeichnete Einverständniserklärung gemäß Anhang 1 abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind;
3. Eine vorherige Diagnose eines multiplen Myeloms (MM) mit dokumentiertem Krankheitsverlauf, der zum Zeitpunkt des Screenings behandlungsbedürftig ist;

4. Messbare Krankheit, definiert als eine der folgenden:

   • Monoklonales Protein im Serum ≥ 0,5 g/dL durch Serumproteinelektrophorese (SPEP)
   • ≥ 200 mg/24 h monoklonales Protein in der 24-Stunden-Urinsammlung durch Elektrophorese (UPEP)
   • Freie Leichtkette (SFLC) im Serum ≥ 10 mg/dL UND abnormales Kappa-zu-Lambda-Verhältnis der freien Leichtkette (FLC) im Serum
5. Hat mindestens 2 vorherige Therapielinien erhalten und ist refraktär gegenüber einem immunmodulatorischen Medikament (IMiD) und einem Proteasom-Inhibitor (PI). Die Definition von refraktär schließt eine Unverträglichkeit gegenüber einem IMiD/PI nach mindestens zwei 28-tägigen Therapiezyklen ein, siehe Anhang 10 und Anhang 8.
6. Ausreichende periphere Armvenen für wiederholte intravenöse Infusionen
7. Lebenserwartung ≥ 6 Monate;
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2, siehe Anhang 6. Patienten mit einem ECOG-Leistungsstatus > 2, die ausschließlich auf Knochenschmerzen infolge von MM beruhen, können nach Rücksprache und Genehmigung durch einen medizinischen Monitor förderfähig sein;
9. 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) mit einem nach der Fridericia-Formel (QTcF) berechneten QT-Intervall von ≤ 470 ms, siehe Anhang 11;

10. Angemessene Organfunktion mit den folgenden Laborergebnissen während des Screenings (innerhalb von 21 Tagen) und unmittelbar vor Verabreichung des Studienmedikaments an Zyklus 1, Tag 1:

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000 Zellen/mm³ (1,0 x 10⁹/L) (Wachstumsfaktoren können nicht innerhalb von 10 Tagen (14 Tage für Pegfilgrastim) vor Beginn der Studienbehandlung verwendet werden)
    • Thrombozytenzahl ≥ 75.000 Zellen/mm³ (75 x 10⁹/L) (ohne Transfusionen in den 10 Tagen vor Therapiebeginn)
    • Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl (Transfusionen roter Blutkörperchen [RBC] sind erlaubt)
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), ausgenommen Patienten mit diagnostiziertem Gilbert-Syndrom, die vom Medical Monitor überprüft und genehmigt wurden
    • Aspartat-Aminotransferase (AST) Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) und Alanin-Aminotransferase (ALT) Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) ≤ 3,0 x ULN
    • Nierenfunktion: Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) gemäß der Formel der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) von ≥ 45 ml/min, siehe Anhang 12.
11. Muss einen akzeptablen zentralen Katheter (Port a Cath, peripher eingeführter zentraler Katheter [PICC] oder zentraler Venenkatheter [CVC]) und einen PVC haben oder bereit sein, einen zu haben;
12. a) Männliche Patienten: Ein männlicher Patient ist teilnahmeberechtigt, wenn er sich damit einverstanden erklärt, während der Behandlungsdauer und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments Verhütungsmittel gemäß Anhang 4 dieses Protokolls anzuwenden und während dieser Zeit keine Samen zu spenden. b ) Patientinnen: Eine Patientin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft: I. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) wie in Anhang 4 oder II definiert. Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien in Anhang 4 während des Behandlungszeitraums und für mindestens 28 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen

Ausschlusskriterien:

1. Primäre refraktäre Erkrankung (d. h. nie mit mindestens minimalem Ansprechen [MR] auf eine vorherige Therapie angesprochen);
2. Anzeichen von Schleimhaut- und/oder inneren Blutungen oder Thrombozytentransfusionsrefraktärität (die Thrombozytenzahl steigt nach einer Transfusion einer angemessenen Thrombozytendosis nicht um > 10.000 Zellen/mm³ an);
3. Jegliche Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes ein übermäßiges Risiko für den Patienten darstellen oder seine Teilnahme an dieser Studie beeinträchtigen würden. Beispiele für solche Erkrankungen sind: eine signifikante kardiovaskuläre Erkrankung in der Vorgeschichte (z. B. Myokardinfarkt, signifikante Anomalien des Erregungsleitungssystems des Herzens, unkontrollierter Bluthochdruck, thromboembolisches Ereignis ≥ Grad 3 in den letzten 6 Monaten);
4. Bekannte aktive Infektion, die unkontrolliert ist oder innerhalb von 14 Tagen nach Randomisierung eine intravenöse systemische Therapie erfordert hat. Patienten, die innerhalb von 14 Tagen nach der Randomisierung eine orale antiinfektiöse Behandlung benötigten, sollten mit dem medizinischen Monitor besprochen werden;
5. Andere innerhalb der letzten 3 Jahre diagnostizierte oder behandlungsbedürftige bösartige Erkrankungen mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust oder Prostatakrebs mit sehr niedrigem und niedrigem Risiko in aktiver Überwachung;
6. Schwangere oder stillende Frauen;
7. Schwerwiegende psychiatrische Erkrankung, aktiver Alkoholismus oder Drogenabhängigkeit, die die Compliance oder die Nachsorgeuntersuchung behindern oder verwirren können;
8. Humanes Immundefizienzvirus (HIV) oder aktive Hepatitis B- oder C-Virusinfektion;
9. Gleichzeitig bekannte oder vermutete Amyloidose oder Plasmazellleukämie;
10. POEMS-Syndrom (Plasmazelldyskrasie mit Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonalem Protein und Hautveränderungen);
11. Bekannte Beteiligung des zentralen Nervensystems (ZNS) oder der meningealen Myelome

12. Jede der folgenden Behandlungen innerhalb des angegebenen Zeitrahmens

    • Frühere zytotoxische Therapien, einschließlich zytotoxischer Prüfsubstanzen, für MM innerhalb von 3 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe) vor Therapiebeginn.
    • Die Verwendung von Lebendimpfstoffen innerhalb von 30 Tagen vor Therapiebeginn.
    • IMiDs, PIs und/oder Kortikosteroide innerhalb von 2 Wochen vor Therapiebeginn.
    • Andere Prüftherapien und monoklonale Antikörper innerhalb von 4 Wochen nach Therapiebeginn.
    • Prednison bis zu, aber nicht mehr als 10 mg p.o. q.d. oder ein Äquivalent zur Symptombehandlung komorbider Erkrankungen ist zulässig, aber die Dosis sollte mindestens 7 Tage vor Therapiebeginn stabil sein.

    Andere Auswaschzeiten können nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor in Betracht gezogen werden.

13. Verbleibende Nebenwirkungen der vorherigen Therapie > Grad 1 vor Beginn der Therapie (Alopezie jeden Grades und/oder Neuropathie Grad 1 ohne Schmerzen sind zulässig);
14. Vorherige Stammzelltransplantation (autolog und/oder allogen) innerhalb von 6 Monaten nach Therapiebeginn;
15. Vorherige allogene Stammzelltransplantation mit aktiver Graft-versus-Host-Erkrankung;
16. Vorheriger größerer chirurgischer Eingriff oder Bestrahlungstherapie innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Therapie (dies umfasst nicht die begrenzte Bestrahlung zur Behandlung von Knochenschmerzen innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Therapie);
17. Bekannte Intoleranz gegenüber der erforderlichen Dosis und dem Zeitplan der Steroidtherapie, wie vom Prüfarzt festgelegt;
18. Bekannte Überempfindlichkeitsreaktion auf Melphalan, Melflufen oder seine Hilfsstoffe
19. Vorbehandlung mit Melflufen