En farmakokinetisk, säkerhets- och tolerabilitetsstudie av perifer och central infusion av Melflufen hos RRMM-patienter (PORT)

Inklusionskriterier:

1. Man eller kvinna, 18 år eller äldre
2. Kan ge undertecknat informerat samtycke enligt beskrivningen i bilaga 1, vilket inkluderar överensstämmelse med de krav och begränsningar som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF) och i detta protokoll;
3. En tidigare diagnos av multipelt myelom (MM) med dokumenterad sjukdomsprogression i behov av behandling vid tidpunkten för screening;

4. Mätbar sjukdom definieras som något av följande:

   • Serummonoklonalt protein ≥ 0,5 g/dL genom serumproteinelektrofores (SPEP)
   • ≥ 200 mg/24 timmar monoklonalt protein i 24-timmars urininsamling genom elektrofores (UPEP)
   • Serumfri lätt kedja (SFLC) ≥ 10 mg/dL OCH onormalt förhållande mellan serum kappa och lambda fri lätt kedja (FLC)
5. Fick minst 2 tidigare behandlingslinjer och är refraktär mot ett immunmodulerande läkemedel (IMiD) och en proteasomhämmare (PI). Definitionen av refraktär inkluderar intolerans mot en IMiD/PI efter minst två 28-dagars behandlingscykler, se bilaga 10 och bilaga 8.
6. Adekvata perifera armvener för upprepade intravenösa infusioner
7. Förväntad livslängd på ≥ 6 månader;
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤ 2, se bilaga 6. Patienter med ECOG-prestationsstatus > 2 enbart baserat på skelettsmärta sekundärt till MM kan vara berättigade efter konsultation och godkännande av medicinsk monitor;
9. 12-avledningselektrokardiogram (EKG) med QT-intervall beräknat med Fridericia Formula (QTcF) intervall på ≤ 470 msek, se bilaga 11;

10. Tillräcklig organfunktion med följande laboratorieresultat under screening (inom 21 dagar) och omedelbart före administrering av studiebehandling på cykel 1 dag 1:

    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 000 celler/mm³ (1,0 x 10⁹/L) (Tillväxtfaktorer kan inte användas inom 10 dagar (14 dagar för pegfilgrastim) innan studiebehandlingen påbörjas)
    • Trombocytantal ≥ 75 000 celler/mm³ (75 x 10⁹/L) (utan transfusioner under de 10 dagarna före behandlingsstart)
    • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL (transfusioner med röda blodkroppar [RBC] är tillåtna)
    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN), förutom patienter som diagnostiserats med Gilberts syndrom som har granskats och godkänts av Medical Monitor
    • Aspartataminotransferas (AST) serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (SGOT) och alaninaminotransferas (ALT) serumglutamin-pyrodruvtransaminas (SGPT) ≤ 3,0 x ULN
    • Njurfunktion: Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) med formeln för Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) på ≥ 45 ml/min, se bilaga 12.
11. Måste ha eller vara villig att ha en acceptabel central kateter (Port a Cath, perifert införd central kateterlinje [PICC] eller central venkateter [CVC]) och en PVC;
12. a) Manliga patienter: En manlig patient är berättigad om han samtycker till att använda preventivmedel som beskrivs i bilaga 4 till detta protokoll under behandlingsperioden och i minst 3 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen och avstår från att donera spermier under denna period. ) Kvinnliga patienter: En kvinnlig patient är berättigad att delta om hon inte är gravid, inte ammar och minst ett av följande villkor gäller: I. Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP) enligt definitionen i bilaga 4 eller II. En WOCBP som samtycker till att följa preventivmedelsanvisningarna i bilaga 4 under behandlingsperioden och i minst 28 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen

Exklusions kriterier:

1. Primär refraktär sjukdom (dvs. aldrig svarat med åtminstone minimalt svar [MR] på någon tidigare terapi);
2. Bevis på slemhinneblödning och/eller inre blödning eller trombocyttransfusionsrefraktär (trombocytantalet ökar inte med > 10 000 celler/mm³ efter en transfusion av en lämplig dos av blodplättar);
3. Alla medicinska tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle innebära en överdriven risk för patienten eller skulle negativt påverka hans/hennes deltagande i denna studie. Exempel på sådana tillstånd är: en betydande anamnes på hjärt-kärlsjukdom (t.ex. hjärtinfarkt, betydande avvikelser i hjärtledningssystemet, okontrollerad hypertoni, ≥ grad 3 tromboembolisk händelse under de senaste 6 månaderna);
4. Känd aktiv infektion som är okontrollerad eller har krävt intravenös systemisk terapi inom 14 dagar efter randomisering. Patienter som har behövt oral anti-infektionsbehandling inom 14 dagar efter randomisering bör diskuteras med Medical Monitor;
5. Annan malignitet som diagnostiserats eller kräver behandling inom de senaste 3 åren med undantag för adekvat behandlad basalcellscancer, skivepitelcancer, cancer på plats i livmoderhalsen eller bröstet eller prostatacancer med mycket låg och låg risk vid aktiv övervakning;
6. Gravida eller ammande kvinnor;
7. Allvarlig psykiatrisk sjukdom, aktiv alkoholism eller drogberoende som kan hindra eller förvirra efterlevnad eller uppföljningsutvärdering;
8. Humant immunbristvirus (HIV) eller aktiv hepatit B- eller C-virusinfektion;
9. Samtidig känd eller misstänkt amyloidos eller plasmacellsleukemi;
10. POEMS-syndrom (plasmacellsdyskrasi med polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein och hudförändringar);
11. Känt centrala nervsystemet (CNS) eller meningeal involvering av myelom

12. Någon av följande behandlingar, inom den angivna tidsramen

    • Tidigare cytotoxiska behandlingar, inklusive cytotoxiska prövningsmedel, för MM inom 3 veckor (6 veckor för nitrosoureas) innan behandlingen påbörjas.
    • Användning av levande vaccin inom 30 dagar före behandlingsstart.
    • IMiD, PI och/eller kortikosteroider inom 2 veckor före behandlingsstart.
    • Andra undersökningsterapier och monoklonala antikroppar inom 4 veckor efter påbörjad behandling.
    • Prednison upp till men inte mer än 10 mg oralt q.d. eller dess motsvarighet för symtomhantering av komorbida tillstånd är tillåten men dosen bör vara stabil i minst 7 dagar innan behandlingen påbörjas.

    Andra tvättningstider kan övervägas efter samråd med medicinsk monitor.

13. Kvarstående biverkningar från tidigare behandling > Grad 1 före behandlingsstart (Alopeci vilken grad som helst och/eller neuropati Grad 1 utan smärta är tillåtna);
14. Tidigare stamcellstransplantation (autolog och/eller allogen) inom 6 månader efter påbörjad behandling;
15. Tidigare allogen stamcellstransplantation med aktiv transplantat-mot-värd-sjukdom;
16. Föregående större kirurgiska ingrepp eller strålbehandling inom 4 veckor efter påbörjad behandling (detta inkluderar inte begränsad strålbehandling som används för att hantera skelettsmärta inom 7 dagar efter påbörjad behandling);
17. Känd intolerans mot den erforderliga dosen och schemat för steroidbehandling, som bestämts av utredaren;
18. Känd överkänslighetsreaktion mot melfalan, melflufen eller dess hjälpämnen
19. Tidigare behandling med melflufen