Un estudio de farmacocinética, seguridad y tolerabilidad de la infusión periférica y central de melflufeno en pacientes con RRMM (PORT)

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer, de 18 años o más
2. Capaz de dar consentimiento informado firmado como se describe en el Apéndice 1, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo;
3. Un diagnóstico previo de mieloma múltiple (MM) con progresión documentada de la enfermedad que necesita tratamiento en el momento de la selección;

4. Enfermedad medible definida como cualquiera de las siguientes:

   • Proteína monoclonal sérica ≥ 0,5 g/dl por electroforesis de proteínas séricas (SPEP)
   • ≥ 200 mg/24h de proteína monoclonal en la orina de 24h recogida por electroforesis (UPEP)
   • Cadena ligera libre en suero (SFLC) ≥ 10 mg/dl Y relación anormal de kappa en suero a cadena ligera libre (FLC) lambda
5. Recibió al menos 2 líneas de terapia previas y es refractario a un fármaco inmunomodulador (IMiD) y un inhibidor del proteasoma (PI). La definición de refractario incluye la intolerancia a un IMiD/PI después de al menos dos ciclos de terapia de 28 días, consulte el Apéndice 10 y el Apéndice 8.
6. Venas periféricas del brazo adecuadas para infusiones intravenosas repetidas
7. Esperanza de vida de ≥ 6 meses;
8. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2, consulte el Apéndice 6. Los pacientes con un estado funcional ECOG > 2 basado únicamente en el dolor óseo secundario a MM pueden ser elegibles luego de la consulta y aprobación del monitor médico;
9. Electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones con intervalo QT calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) intervalo de ≤ 470 ms, consulte el Apéndice 11;

10. Función adecuada de los órganos con los siguientes resultados de laboratorio durante la selección (dentro de los 21 días) e inmediatamente antes de la administración del tratamiento del estudio en el día 1 del ciclo 1:

    • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1000 células/mm³ (1,0 x 10⁹/L) (los factores de crecimiento no se pueden utilizar en los 10 días (14 días para pegfilgrastim) antes del inicio del tratamiento del estudio)
    • Recuento de plaquetas ≥ 75.000 células/ mm³ (75 x 10⁹/L) (sin transfusiones durante los 10 días previos al inicio de la terapia)
    • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL (se permiten transfusiones de glóbulos rojos [RBC])
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN), excepto pacientes diagnosticados con síndrome de Gilbert que hayan sido revisados ​​y aprobados por el Monitor Médico
    • Aspartato aminotransferasa (AST) transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT) y alanina aminotransferasa (ALT) transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT) ≤ 3,0 x LSN
    • Función renal: Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) según la fórmula de la Colaboración epidemiológica de la enfermedad renal crónica (CKD-EPI) de ≥ 45 ml/min, consulte el Apéndice 12.
11. Debe tener o estar dispuesto a tener un catéter central aceptable (Port a Cath, línea de catéter central insertado periféricamente [PICC] o catéter venoso central [CVC]) y un PVC;
12. a) Pacientes masculinos: un paciente masculino es elegible si acepta usar métodos anticonceptivos como se detalla en el Apéndice 4 de este protocolo durante el período de tratamiento y durante al menos 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio y se abstiene de donar esperma durante este período b ) Pacientes mujeres: Una paciente mujer es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y aplica al menos una de las siguientes condiciones: I. No es una mujer en edad fértil (WOCBP) como se define en el Apéndice 4 o II. Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva del Apéndice 4 durante el período de tratamiento y durante al menos 28 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Enfermedad refractaria primaria (es decir, nunca respondió con al menos una respuesta mínima [MR] a ninguna terapia previa);
2. Evidencia de hemorragia mucosa y/o interna o transfusión de plaquetas refractaria (el recuento de plaquetas no aumenta en > 10 000 células/mm³ después de una transfusión de una dosis adecuada de plaquetas);
3. Cualquier condición médica que, en opinión del investigador, impondría un riesgo excesivo para el paciente o afectaría negativamente su participación en este estudio. Ejemplos de tales condiciones son: antecedentes significativos de enfermedad cardiovascular (p. ej., infarto de miocardio, anomalías significativas del sistema de conducción cardíaca, hipertensión no controlada, evento tromboembólico de grado ≥ 3 en los últimos 6 meses);
4. Infección activa conocida que no está controlada o ha requerido terapia sistémica intravenosa dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización. Los pacientes que hayan requerido tratamiento antiinfeccioso oral dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización deben ser discutidos con el Monitor Médico;
5. Otras neoplasias malignas diagnosticadas o que requieran tratamiento en los últimos 3 años, con la excepción de carcinoma de células basales, cáncer de piel de células escamosas, carcinoma in situ de cuello uterino o mama o cáncer de próstata de muy bajo y bajo riesgo en vigilancia activa tratados adecuadamente;
6. Mujeres embarazadas o en período de lactancia;
7. Enfermedad psiquiátrica grave, alcoholismo activo o adicción a las drogas que pueda dificultar o confundir el cumplimiento o la evaluación de seguimiento;
8. Infección viral por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis B o C activa;
9. Amiloidosis concurrente conocida o sospechada o leucemia de células plasmáticas;
10. síndrome POEMS (discrasia de células plasmáticas con polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína monoclonal y cambios en la piel);
11. Compromiso conocido del sistema nervioso central (SNC) o meníngeo del mieloma

12. Cualquiera de los siguientes tratamientos, dentro del plazo especificado

    • Terapias citotóxicas previas, incluidos agentes citotóxicos en investigación, para MM dentro de las 3 semanas (6 semanas para nitrosoureas) antes del inicio de la terapia.
    • El uso de vacunas vivas dentro de los 30 días antes del inicio de la terapia.
    • IMiD, IP o corticosteroides dentro de las 2 semanas anteriores al inicio de la terapia.
    • Otras terapias en investigación y anticuerpos monoclonales dentro de las 4 semanas posteriores al inicio de la terapia.
    • Prednisona hasta pero no más de 10 mg por vía oral una vez al día. o su equivalente para el manejo de síntomas de condiciones comórbidas, pero la dosis debe ser estable durante al menos 7 días antes del inicio de la terapia.

    Se pueden considerar otros tiempos de lavado después de consultar con el monitor médico.

13. Efectos secundarios residuales del tratamiento anterior > Grado 1 antes del inicio del tratamiento (se permiten alopecia de cualquier grado y/o neuropatía de Grado 1 sin dolor);
14. Trasplante previo de células madre (autólogo y/o alogénico) dentro de los 6 meses posteriores al inicio de la terapia;
15. Trasplante alogénico previo de células madre con enfermedad de injerto contra huésped activa;
16. Procedimiento quirúrgico mayor anterior o radioterapia dentro de las 4 semanas posteriores al inicio de la terapia (esto no incluye el curso limitado de radiación utilizado para el tratamiento del dolor óseo dentro de los 7 días posteriores al inicio de la terapia);
17. Intolerancia conocida a la dosis requerida y al programa de terapia con esteroides, según lo determine el investigador;
18. Reacción de hipersensibilidad conocida a melfalán, melflufen o sus excipientes
19. Tratamiento previo con melflufeno