Étude pharmacocinétique, d'innocuité et de tolérabilité de la perfusion périphérique et centrale de melflufène chez des patients atteints de RRMM (PORT)

Critère d'intégration:

1. Homme ou femme, âgé de 18 ans ou plus
2. Capable de donner un consentement éclairé signé tel que décrit à l'annexe 1, qui comprend le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans le présent protocole ;
3. Un diagnostic antérieur de myélome multiple (MM) avec une progression documentée de la maladie nécessitant un traitement au moment du dépistage ;

4. Maladie mesurable définie comme l'un des éléments suivants :

   • Protéine monoclonale sérique ≥ 0,5 g/dL par électrophorèse des protéines sériques (SPEP)
   • ≥ 200 mg/24h de protéine monoclonale dans le recueil des urines de 24h par électrophorèse (UPEP)
   • Chaînes légères libres sériques (SFLC) ≥ 10 mg/dL ET rapport sérique kappa/chaînes légères libres lambda (FLC) anormal
5. A reçu au moins 2 lignes de traitement antérieures et est réfractaire à un médicament immunomodulateur (IMiD) et à un inhibiteur du protéasome (PI). La définition de réfractaire inclut l'intolérance à un IMiD/IP après au moins deux cycles de traitement de 28 jours, voir Annexe 10 et Annexe 8.
6. Veines périphériques du bras adéquates pour les perfusions intraveineuses répétées
7. Espérance de vie ≥ 6 mois ;
8. Statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2, voir Annexe 6. Les patients avec un statut de performance ECOG > 2 uniquement basé sur des douleurs osseuses secondaires au MM peuvent être éligibles après consultation et approbation du moniteur médical ;
9. Électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations avec intervalle QT calculé par la formule de Fridericia (QTcF) intervalle ≤ 470 msec, voir l'annexe 11 ;

10. Fonction organique adéquate avec les résultats de laboratoire suivants lors du dépistage (dans les 21 jours) et immédiatement avant l'administration du traitement de l'étude au cycle 1, jour 1 :

    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000 cellules/mm³ (1,0 x 10⁹/L) (les facteurs de croissance ne peuvent pas être utilisés dans les 10 jours (14 jours pour le pegfilgrastim) avant le début du traitement à l'étude)
    • Numération plaquettaire ≥ 75 000 cellules/mm³ (75 x 10⁹/L) (sans transfusions pendant les 10 jours précédant le début du traitement)
    • Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL (les transfusions de globules rouges [GR] sont autorisées)
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN), sauf les patients diagnostiqués avec le syndrome de Gilbert qui ont été examinés et approuvés par le moniteur médical
    • Aspartate aminotransférase (AST) glutamique-oxaloacétique transaminase (SGOT) sérique et alanine aminotransférase (ALT) glutamique-pyruvique transaminase sérique (SGPT) ≤ 3,0 x LSN
    • Fonction rénale : Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) selon la formule de la Collaboration en épidémiologie des maladies rénales chroniques (CKD-EPI) ≥ 45 mL/min, voir l'annexe 12.
11. Doit avoir ou être disposé à avoir un cathéter central acceptable (Port a Cath, cathéter central à insertion périphérique [PICC] ou cathéter veineux central [CVC]) et un PVC ;
12. a) Patients de sexe masculin : un patient de sexe masculin est éligible s'il accepte d'utiliser une contraception telle que détaillée à l'annexe 4 de ce protocole pendant la période de traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose du traitement à l'étude et s'abstient de donner du sperme pendant cette période b ) Patientes : une patiente peut participer si elle n'est pas enceinte, si elle n'allaite pas et si au moins l'une des conditions suivantes s'applique : I. Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) telle que définie à l'annexe 4 ou II. Un WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs de l'annexe 4 pendant la période de traitement et pendant au moins 28 jours après la dernière dose du traitement à l'étude

Critère d'exclusion:

1. Maladie primaire réfractaire (c.-à-d. n'a jamais répondu avec au moins une réponse minimale [RM] à un traitement antérieur );
2. Preuve d'hémorragie muqueuse et/ou interne ou réfractaire à la transfusion de plaquettes (le nombre de plaquettes n'augmente pas de > 10 000 cellules/mm³ après une transfusion d'une dose appropriée de plaquettes) ;
3. Toute condition médicale qui, de l'avis de l'investigateur, imposerait un risque excessif au patient ou nuirait à sa participation à cette étude. Des exemples de telles conditions sont : des antécédents importants de maladie cardiovasculaire (par exemple, un infarctus du myocarde, des anomalies importantes du système de conduction cardiaque, une hypertension non contrôlée, un événement thromboembolique de grade ≥ 3 au cours des 6 derniers mois) ;
4. Infection active connue qui n'est pas contrôlée ou qui a nécessité un traitement systémique intraveineux dans les 14 jours suivant la randomisation. Les patients ayant nécessité un traitement anti-infectieux oral dans les 14 jours suivant la randomisation doivent être discutés avec le Moniteur Médical ;
5. Autre tumeur maligne diagnostiquée ou nécessitant un traitement au cours des 3 dernières années, à l'exception du carcinome basocellulaire, du cancer épidermoïde de la peau, du carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein ou du cancer de la prostate à très faible et à faible risque sous surveillance active ;
6. Femmes enceintes ou allaitantes ;
7. Maladie psychiatrique grave, alcoolisme actif ou toxicomanie pouvant entraver ou perturber l'observance ou l'évaluation de suivi ;
8. Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou infection active par le virus de l'hépatite B ou C ;
9. Amylose ou leucémie à plasmocytes connue ou suspectée concomitante ;
10. Syndrome POEMS (dyscrasie plasmocytaire avec polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, protéines monoclonales et modifications cutanées);
11. Atteinte connue du système nerveux central (SNC) ou méningée du myélome

12. L'un des traitements suivants, dans le délai spécifié

    • Traitements cytotoxiques antérieurs, y compris les agents cytotoxiques expérimentaux, pour le MM dans les 3 semaines (6 semaines pour les nitrosourées) avant le début du traitement.
    • L'utilisation de vaccins vivants dans les 30 jours précédant le début du traitement.
    • IMiDs, IPs et/ou corticostéroïdes dans les 2 semaines précédant le début du traitement.
    • Autres traitements expérimentaux et anticorps monoclonaux dans les 4 semaines suivant le début du traitement.
    • Prednisone jusqu'à mais pas plus de 10 mg par voie orale q.d. ou son équivalent pour la gestion des symptômes des affections comorbides est autorisé, mais la dose doit être stable pendant au moins 7 jours avant le début du traitement.

    D'autres temps de lavage peuvent être envisagés après consultation avec le moniteur médical.

13. Effets secondaires résiduels d'un traitement antérieur > Grade 1 avant le début du traitement (l'alopécie de tout grade et/ou la neuropathie de grade 1 sans douleur sont autorisées) ;
14. Transplantation antérieure de cellules souches (autologue et/ou allogénique) dans les 6 mois suivant le début du traitement ;
15. Antécédents de greffe allogénique de cellules souches avec réaction active du greffon contre l'hôte ;
16. Intervention chirurgicale majeure antérieure ou radiothérapie dans les 4 semaines suivant le début du traitement (cela n'inclut pas la radiothérapie limitée utilisée pour la prise en charge de la douleur osseuse dans les 7 jours suivant le début du traitement) ;
17. Intolérance connue à la dose requise et au calendrier de corticothérapie, tel que déterminé par l'investigateur ;
18. Réaction d'hypersensibilité connue au melphalan, au melflufène ou à ses excipients
19. Traitement antérieur par melflufène