PK, studie bezpečnosti a snášenlivosti periferní a centrální infuze melflufenu u pacientů s RRMM (PORT)

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena, věk 18 let nebo starší
2. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, jak je popsáno v Dodatku 1, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu;
3. Předchozí diagnóza mnohočetného myelomu (MM) s dokumentovanou progresí onemocnění vyžadující léčbu v době screeningu;

4. Měřitelné onemocnění definované jako kterékoli z následujících:

   • Sérový monoklonální protein ≥ 0,5 g/dl elektroforézou sérového proteinu (SPEP)
   • ≥ 200 mg/24h monoklonálního proteinu v 24hodinovém sběru moči elektroforézou (UPEP)
   • Sérový volný lehký řetězec (SFLC) ≥ 10 mg/dl A abnormální poměr kappa k lambda volnému lehkému řetězci (FLC) v séru
5. Podstoupil alespoň 2 předchozí linie terapie a je odolný vůči imunomodulačnímu léčivu (IMiD) a inhibitoru proteazomu (PI). Definice refrakterního zahrnuje intoleranci na IMiD/PI po nejméně dvou 28denních cyklech terapie, viz Příloha 10 a Příloha 8.
6. Adekvátní periferní žíly paže pro opakované intravenózní infuze
7. Očekávaná délka života ≥ 6 měsíců;
8. Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2, viz Příloha 6. Pacienti s výkonnostním stavem ECOG > 2 pouze na základě bolesti kostí sekundární k MM mohou být způsobilí po konzultaci a schválení lékařem;
9. 12svodový elektrokardiogram (EKG) s intervalem QT vypočítaným pomocí intervalu Fridericia Formula (QTcF) ≤ 470 ms, viz Příloha 11;

10. Přiměřená orgánová funkce s následujícími laboratorními výsledky během screeningu (do 21 dnů) a bezprostředně před podáním studijní léčby v cyklu 1, den 1:

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000 buněk/mm³ (1,0 x 10⁹/l) (Růstové faktory nelze použít během 10 dnů (14 dnů u pegfilgrastimu) před zahájením studijní léčby)
    • Počet krevních destiček ≥ 75 000 buněk/mm³ (75 x 10⁹/l) (bez transfuzí během 10 dnů před zahájením léčby)
    • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl (transfuze červených krvinek [RBC] jsou povoleny)
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN), kromě pacientů s diagnostikovaným Gilbertovým syndromem, kteří byli přezkoumáni a schváleni Medical Monitor
    • Aspartátaminotransferáza (AST) sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) a alaninaminotransferáza (ALT) sérová glutamát-pyruvictransamináza (SGPT) ≤ 3,0 x ULN
    • Renální funkce: Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) podle vzorce CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) ≥ 45 ml/min, viz Příloha 12.
11. Musí mít nebo chtít mít přijatelný centrální katétr (Port a Cath, periferně zaváděný centrální katétr [PICC] nebo centrální žilní katétr [CVC]) a PVC;
12. a) Pacienti mužského pohlaví: Pacient mužského pohlaví je způsobilý, pokud souhlasí s používáním antikoncepce, jak je podrobně popsáno v příloze 4 tohoto protokolu během období léčby a alespoň 3 měsíce po poslední dávce studijní léčby a během tohoto období se zdrží darování spermatu b ) Pacientky: Pacientka se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek: I. Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), jak je definována v příloze 4 nebo II. WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude během léčebného období a alespoň 28 dní po poslední dávce studijní léčby řídit pokyny pro antikoncepci v příloze 4

Kritéria vyloučení:

1. Primární refrakterní onemocnění (tj. nikdy nereagoval alespoň minimální odpovědí [MR] na žádnou předchozí léčbu);
2. Důkaz slizničního a/nebo vnitřního krvácení nebo refrakterní na transfuzi krevních destiček (počet krevních destiček se nezvýšil o > 10 000 buněk/mm³ po transfuzi příslušné dávky krevních destiček);
3. Jakýkoli zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího představoval nadměrné riziko pro pacienta nebo by nepříznivě ovlivnil jeho/její účast v této studii. Příklady takových stavů jsou: významná anamnéza kardiovaskulárního onemocnění (např. infarkt myokardu, významné abnormality srdečního převodního systému, nekontrolovaná hypertenze, tromboembolická příhoda ≥ 3. stupně za posledních 6 měsíců);
4. Známá aktivní infekce, která je nekontrolovaná nebo vyžaduje intravenózní systémovou léčbu do 14 dnů od randomizace. Pacienti, kteří vyžadovali perorální protiinfekční léčbu do 14 dnů od randomizace, by měli být projednáni s lékařským monitorem;
5. Jiná malignita diagnostikovaná nebo vyžadující léčbu během posledních 3 let s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu, spinocelulárního karcinomu kůže, karcinomu in-situ děložního čípku nebo prsu nebo velmi nízkého a nízkého rizika karcinomu prostaty v aktivním sledování;
6. Těhotné nebo kojící ženy;
7. Závažné psychiatrické onemocnění, aktivní alkoholismus nebo drogová závislost, které mohou bránit nebo zmást compliance nebo následné hodnocení;
8. virus lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní virová infekce hepatitidy B nebo C;
9. Současná známá nebo suspektní amyloidóza nebo leukémie z plazmatických buněk;
10. POEMS syndrom (dyskrazie plazmatických buněk s polyneuropatií, organomegalií, endokrinopatií, změnami monoklonálního proteinu a kůže);
11. Známé postižení centrálního nervového systému (CNS) nebo meningeálního postižení myelomu

12. Jakékoli z následujících ošetření ve stanoveném časovém rámci

    • Předchozí cytotoxické terapie, včetně cytotoxických zkoumaných látek, pro MM během 3 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin) před zahájením léčby.
    • Použití živých vakcín do 30 dnů před zahájením léčby.
    • IMiD, PI a/nebo kortikosteroidy do 2 týdnů před zahájením léčby.
    • Další hodnocené terapie a monoklonální protilátky do 4 týdnů od zahájení terapie.
    • Prednison až do, ale ne více než 10 mg perorálně q.d. nebo jeho ekvivalent pro zvládání symptomů komorbidních stavů je povolen, ale dávka by měla být stabilní alespoň 7 dní před zahájením léčby.

    Po konzultaci s lékařským monitorem lze zvážit jiné časy vymývání.

13. Zbytkové nežádoucí účinky po předchozí léčbě > 1. stupeň před zahájením léčby (Alopecie jakéhokoli stupně a/nebo neuropatie 1. stupně bez bolesti jsou povoleny);
14. předchozí transplantace kmenových buněk (autologní a/nebo alogenní) do 6 měsíců od zahájení léčby;
15. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk s aktivním onemocněním štěpu proti hostiteli;
16. předchozí velký chirurgický zákrok nebo radiační terapie do 4 týdnů od zahájení terapie (toto nezahrnuje omezený průběh ozařování používaného k léčbě bolesti kostí do 7 dnů od zahájení terapie);
17. Známá nesnášenlivost k požadované dávce a schématu steroidní terapie, jak určil zkoušející;
18. Známá hypersenzitivní reakce na melfalan, melflufen nebo jejich pomocné látky
19. Předchozí léčba melflufenem