Intravenøs metadon ved perioperativ akutt og kronisk behandling hos kinesiske voksne hjertekirurgiske pasienter

Til tross for moderne forbedringer i smertebehandling og tilgjengeligheten av forskjellige smertestillende modaliteter, er suboptimal postoperativ smertekontroll fortsatt et problem hos hjertekirurgiske pasienter. Akutt postoperativ smerte er vanlig blant hjertekirurgiske pasienter, spesielt innen de første 2 dagene etter operasjonen, med rapportert minst moderat intensitet. Det kan være mange fasetter for postoperative smerter etter hjertekirurgi hos voksne. Smerter kan være forårsaket av kirurgiske snitt og disseksjoner, brystbrudd eller ufullstendig bentilheling, flere dreneringskanyler og brystrør og brystsårinfeksjoner. Dårlig kontrollert akutt postoperativ smerte er assosiert med ugunstige fysiologiske utfall som svekker restitusjonen til hjertekirurgiske pasienter. Det er assosiert med redusert pasienttilfredshet, forsinket postoperativ ambulasjon og utvikling av kronisk postkirurgisk smerte (CPSP). Sammenhengen mellom sternotomismerte og lungekomplikasjoner er observert, og den sympatiske aktiveringen sekundært til smerte kan indusere myokardiskemi og arytmier. Smertekontroll har også blitt påpekt som en av de største bekymringene for hjertekirurgiske pasienter på intensivavdeling. Derfor kan optimal akutt smertekontroll ikke bare forbedre kliniske resultater, men også forbedre pasienttilfredsheten etter hjertekirurgi.

Postoperativ smerte som vedvarer utover normal tid for vevsheling er i økende grad anerkjent som en viktig komplikasjon etter ulike typer operasjoner. I følge International Association for Study of Pain er CPSP definert som vedvarende smerte på operasjonsstedet eller det refererte området, minst 3 måneder etter den kirurgiske prosedyren. CPSP er vanlig etter hjertekirurgi. Den rapporterte forekomsten var 28 % til 56 % opptil 2 år postoperativt. Flere mekanismer har vært involvert i utviklingen av kronisk smerte etter sternotomi. Disse inkluderer disseksjon, nerveinnfangning av sternale ledninger, sternal retraksjon, ribbeinfrakturer og interkostal nevralgi som en konsekvens av nerveskade under disseksjon av den indre brystarterien under koronararteriebypassgraft (CABG). I tillegg har dårlig kontrollert smerte vært en generell risikofaktor for utvikling av CPSP. Alle kan stimulere frigjøringen av pro-inflammatoriske cytokiner som sensibiliserer de afferente nociceptive fibrene for å forårsake kronisk smerte. CPSP har potensial til å påvirke daglig funksjon og livskvalitet til pasienter, samt øke helsekostnadene. CARDpain-studien rapporterte at blant de med CPSP hadde over 50 % signifikante smerterelaterte forstyrrelser i dagliglivets aktiviteter (familie- og hjemmeansvar, rekreasjon og arbeid) 3, 6 og 12 måneder etter hjertekirurgi. Derfor, bortsett fra optimal akutt smertekontroll, er det like viktig å forebygge og håndtere CPSP, for å sikre bedre tilfredshet og livskvalitet for våre pasienter.

Intravenøse opioider som fentanyl og morfin har vært bærebjelken i perioperativ analgesi for hjertekirurgi, enten ved intermitterende boluser av helsepersonell eller gjennom en pasientkontrollert enhet (PCA). Det primære problemet med denne leveringsmekanismen er at betydelige fluktuasjoner i serumopioidkonsentrasjoner kan forekomme, noe som resulterer i effekter som varierer fra utilstrekkelig analgesi til overdose og respirasjonsdepresjon. Disse toppene og bunnene av analgesi som oppstår ved periodisk administrering av opioider kan forklare den suboptimale smertekontrollen i den første postoperative perioden. I motsetning til intermitterende administrering av korttidsvirkende opioider som morfin og fentanyl, kan en enkeltdoseadministrasjon av metadon vurderes. Metadon ble konvensjonelt brukt i kreft og kronisk smertebehandling. Det kan administreres via orale, intravenøse og andre parenterale ruter. Til tross for at det er et ofte brukt alternativ til morfin, forblir det relativt usynlig i perioperative omgivelser. Metadon er et unikt opioid som kan gi flere viktige potensielle fordeler for kirurgiske pasienter i den perioperative perioden. Det er en potent mu-reseptoragonist med hurtig innsettende og lengste halveringstid (24-36 timer) av de klinisk brukte opioidene. I følge en farmakokinetisk studie kommer metadonkonsentrasjonen på sentralnervesystemets effektsted raskt i likevekt med plasmakonsentrasjonene, noe som fremgår av en kort forsinkelsestid mellom plasmakonsentrasjoner og effekter (t1/2ke0 4min). Dette kan sammenlignes med ekvilibreringen av fentanyl og sulfentanil med rask innsettende og effektkompartment (5-6 minutter), og i motsetning til den langsomme innsettende tiden for morfin, hvor t1/2ke0 er rapportert å overstige 4 timer. I tillegg, som beskrevet i en lederartikkel, når metadon administreres i en dose på 20 mg eller høyere, tilnærmer varigheten av analgesien halveringstiden på 24-36 timer. Derfor bør en enkelt intravenøs dose på 20 mg administrert til en voksen ved induksjon av anestesi gi en raskt innsettende og betydelig smertelindring opptil 1-2 dager postoperativt, som er den perioden som er rapportert å ha høyest smertescore etter hjertekirurgi. Metadon er også en N-metyl-D-aspartat (NMDA) reseptorantagonist. Det er rapportert å ha antihyperanalgetiske og anti-allodyniske egenskaper, som er viktige for å forhindre smertesensibilisering og utvikling av CPSP, som er av høy risiko hos hjertekirurgiske pasienter.

Det har vært få randomiserte kontrollerte studier som sammenligner intravenøs metadon og andre opioider for perioperativ smertekontroll ved hjertekirurgi som krever sternotomi, og ingen i de asiatiske populasjonene. I tillegg er effekten av metadon på kroniske postkirurgiske smerter hos hjertekirurgiske pasienter ikke blitt rapportert mye i litteraturen. Derfor er hovedmålet med denne pilot randomiserte kontrollerte studien en mulighetsstudie for å evaluere protokollen og effekten av metadon på akutt og kronisk smertekontroll etter åpen hjertekirurgi, sammenlignet med konvensjonell tilnærming til opioidbasert analgesi ved bruk av morfin og fentanyl. I tillegg vil effekten av metadon på opioiderforbruk, opioidrelaterte bivirkninger, pasienttilfredshet, postoperative ekstubasjonstider og liggetid på sykehus og intensivavdeling bli bestemt. Etterforskerne antok at intravenøs metadon er assosiert med en reduksjon i opioiderbehovet intraoperativt og i de første 24 timene etter operasjonen, og forbedring i akutt smertescore 12 timer etter ekstubering. Den sekundære hypotesen er at pasienter administrert med metadon vil oppleve mindre CPSP sammenlignet med standard behandlingsgruppe.

Forskerne antok at intravenøs metadon er mulig og anvendelig i hjerteanestesi, og er assosiert med opioidsparende intraoperativt og innen 24 timer etter operasjonen, samt bedre akutt og kronisk smertekontroll sammenlignet med konvensjonell opioidbasert tilnærming med morfin og fentanyl i voksne hjertekirurgiske pasienter. Målene med studien er som følger:

1. For å bestemme gjennomførbarheten av å bruke intravenøs metadon hos voksne hjertekirurgiske pasienter
2. For å evaluere effekten av metadon i akutt og kronisk smertebehandling hos voksne hjertekirurgiske pasienter som trenger sternotomi