P. Knowlesi Próba Artemeter-lumefantryna vs Chlorochina (CAN KNOW)

Rośnie liczba naturalnie nabytych zakażeń Plasmodium knowlesi, piątej malarii u ludzi [1]. Od 2004 roku zgłaszano coraz większą liczbę przypadków od rezydentów i powracających podróżników, głównie z Malezji i innych krajów Azji Południowo-Wschodniej, w tym Tajlandii, Wietnamu, Myanmaru, Singapuru, Indonezji i Filipin [2-8]. Przypadki zbiegają się z geograficznym rozmieszczeniem ich naturalnych małpich żywicieli (makaki długoogoniaste i warkoczyki) oraz wektora komarów z grupy Anopheles leucosphyrus [9, 10], z nieznanym potencjalnym przeniesieniem z człowieka na człowieka. Wschodnia Malezja wydaje się być epicentrum, z około 1400 potwierdzonymi metodą PCR monoinfekcjami P. knowlesi u ludzi zgłoszonymi w 2009 r., w tym 41% z 2189 wszystkich przypadków malarii w Sarawak [11] i 343 przypadków z wybranych próbek wysłanych do Stanowego Laboratorium Referencyjnego Sabah [12]. P. knowlesi jest obecnie również najczęstszą przyczyną malarii w różnych kontrastujących ze sobą regionach, w tym 70% przyjęć na malarię w silnie zalesionym obszarze Kapit w Sarawak [1, 13], 63% próbek z wewnętrznej części Sabah [14 ] oraz w 87% przyjęć na malarię w wylesionym obszarze przybrzeżnym Kudat w Sabah, gdzie jest ona również główną przyczyną malarii u dzieci [15].

Pomimo wzrostu zgłaszanej zachorowalności, trudności z diagnostyką mikroskopową i brak badań epidemiologicznych opartych na PCR w Azji Południowo-Wschodniej oznaczają, że rzeczywiste obciążenie chorobami jest niedoszacowane. P. knowlesi jest mikroskopowo błędnie identyfikowany jako P. falciparum i P. malariae ze względu na podobieństwa morfologiczne we wczesnych stadiach życia trofozoitu oraz późnych trofozoitów i schizontów, z badaniami wykazującymi do 80% P. malariae [16-19] i 7-12% P. falciparum [1 , 16] w tym regionie są w rzeczywistości P. knowlesi, gdy ostatecznie oceniono je metodą PCR. Błędna diagnoza ma implikacje dotyczące leczenia, ponieważ w przeciwieństwie do P. malariae, malaria knowlesi ma szybki 24-godzinny wskaźnik replikacji i może powodować hiperparazytemię, poważne powikłania i skutki śmiertelne [13, 17, 18], podczas gdy nieumyślne zastosowanie chlorochiny do szeroko oporny P. falciparum może mieć również śmiertelne konsekwencje.

Rośnie liczba naturalnie nabytych zakażeń Plasmodium knowlesi, piątej malarii u ludzi [1]. Od 2004 roku zgłaszano coraz większą liczbę przypadków od rezydentów i powracających podróżników, głównie z Malezji i innych krajów Azji Południowo-Wschodniej, w tym Tajlandii, Wietnamu, Myanmaru, Singapuru, Indonezji i Filipin [2-8]. Przypadki zbiegają się z geograficznym rozmieszczeniem ich naturalnych małpich żywicieli (makaki długoogoniaste i warkoczyki) oraz wektora komarów z grupy Anopheles leucosphyrus [9, 10], z nieznanym potencjalnym przeniesieniem z człowieka na człowieka. Wschodnia Malezja wydaje się być epicentrum, z około 1400 potwierdzonymi metodą PCR monoinfekcjami P. knowlesi u ludzi zgłoszonymi w 2009 r., w tym 41% z 2189 wszystkich przypadków malarii w Sarawak [11] i 343 przypadków z wybranych próbek wysłanych do Stanowego Laboratorium Referencyjnego Sabah [12]. P. knowlesi jest obecnie również najczęstszą przyczyną malarii w różnych kontrastujących ze sobą regionach, w tym 70% przyjęć na malarię w silnie zalesionym obszarze Kapit w Sarawak [1, 13], 63% próbek z wewnętrznej części Sabah [14 ] oraz w 87% przyjęć na malarię w wylesionym obszarze przybrzeżnym Kudat w Sabah, gdzie jest ona również główną przyczyną malarii u dzieci [15].

Pomimo wzrostu zgłaszanej zachorowalności, trudności z diagnostyką mikroskopową i brak badań epidemiologicznych opartych na PCR w Azji Południowo-Wschodniej oznaczają, że rzeczywiste obciążenie chorobami jest niedoszacowane. P. knowlesi jest mikroskopowo błędnie identyfikowany jako P. falciparum i P. malariae ze względu na podobieństwa morfologiczne we wczesnych stadiach życia trofozoitu oraz późnych trofozoitów i schizontów, z badaniami wykazującymi do 80% P. malariae [16-19] i 7-12% P. falciparum [1 , 16] w tym regionie są w rzeczywistości P. knowlesi, gdy ostatecznie oceniono je metodą PCR. Obecne szybkie testy diagnostyczne (RDT) w kierunku malarii umożliwiają odróżnienie falciparum Obecne szybkie testy diagnostyczne (RDT) w kierunku malarii umożliwiają odróżnienie falciparum od innych gatunków Plasmodium z czułością do 99% przy liczbie pasożytów > 1000/μl [20], ale specyficzny antygen nie został opracowany, a obecne panele przeciwciał nie są w stanie odróżnić P. knowlesi od innych mieszanych Plasmodium spp. infekcje [21]. Błędna diagnoza ma implikacje dotyczące leczenia, ponieważ w przeciwieństwie do P. malariae, malaria knowlesi ma szybki 24-godzinny wskaźnik replikacji i może powodować hiperparazytemię, poważne powikłania i skutki śmiertelne [13, 17, 18], podczas gdy nieumyślne zastosowanie chlorochiny do szeroko oporny P. falciparum może mieć również śmiertelne konsekwencje.

Artemeter-lumefantrine (A-L) jest powszechnym i szeroko dostępnym ACT i wraz z artesunate-mefloquine (AS-MQ) jest jedną z zaledwie 2 opcji pierwszego rzutu zalecanych przez WHO w leczeniu niepowikłanej infekcji P. falciparum, które są zarejestrowane w Malezji i produkowane zgodnie z międzynarodowymi standardami dobrej praktyki produkcyjnej (GMP). ACT są obecnie podstawą wysiłków na rzecz zwalczania malarii 28, a ich mechanizm działania skutkuje zarówno szybką redukcją masy pasożyta, jak i ustąpieniem objawów klinicznych, podczas gdy długo działający składnik eliminuje pozostałe pasożyty i opóźnia rozwój oporności de novo 29,30 .

Początkowe zgłoszone zastosowanie A-L w leczeniu malarii knowlesi pochodziło z naszego retrospektywnego badania w szpitalu referencyjnym trzeciego stopnia w Sabah, gdzie niewielka próbka 8 z 34 pacjentów z potwierdzoną metodą PCR niepowikłaną infekcją P. knowlesi była leczona doustnym artemeterem-lumefantryną. Mediana czasu eliminowania pasożytów pod mikroskopem wyniosła 1 dzień (zakres 0-3), co było znacznie szybsze niż w przypadku osób otrzymujących chlorochinę (mediana 2,5 dnia, zakres 1-3), przy czym skutkowało to również mniejszą liczbą dni hospitalizacji i kosztów związanych z sektorem opieki zdrowotnej. Odsetek pozostałych pasożytów w dniu 1 wynosił 33% 16. Nasze późniejsze badanie prospektywne w tym samym miejscu udokumentowało 109 pacjentów z malarią knowlesi, z powodzeniem leczonych za pomocą AL, bez zidentyfikowanych nawrotów. Niepublikowane dane z tego badania wykazały, że spośród włączonych pacjentów z niepowikłaną malarią wywołaną przez P. knowlesi, 51 otrzymało monoterapię A-L, przy medianie czasu eliminacji pasożyta wynoszącej 2 dni31.

Oprócz AS-MQ wymagana jest ocena A-L, ponieważ istnieje szereg różnic farmakokinetycznych i farmakodynamicznych, które mogą wpływać na wyniki kliniczne. W przeciwieństwie do AS-MQ, odpowiednia doustna absorpcja A-L wymaga jednoczesnego podawania z tłustymi pokarmami, z dawkowaniem dwa razy dziennie28. Dłużej działającym lekiem partnerskim w A-L jest lumefantryna, której okres półtrwania wynosi 3 dni w porównaniu z meflochiną w AS-MQ, która wynosi 21 dni. W związku z tym mogą występować różnice w nawrocie P. knowlesi w 28. lub 42. dniu, jako czasie obserwacji zalecanym przez WHO w badaniach monitorowania skuteczności przeciwmalarycznej 32.

Po retrospektywnym przeglądzie pacjentów ze szpitala Kapit w Sarawak w 2004 r. początkowo sugerowano, że chlorochina z prymachiną ma korzystne wyniki leczenia niepowikłanych zakażeń P. knowlesi u ludzi 15. Po tym pojedynczym prospektywnym badaniu obserwacyjnym przeprowadzonym w tym samym ośrodku w latach 2006-7 podawano chlorochinę jako całkowitą dawkę podstawową 25 mg/kg i prymachinę jako środek gametobójczy 73 pacjentom z niepowikłaną malarią P. knowlesi potwierdzoną metodą PCR, z wynikami pokazującymi medianę eliminacja gorączki 26 godzin, średni czas do 50% i 90% klirensu mikroskopowego pasożyta odpowiednio 3,1 i 10,3 godziny, a mediana czasu klirensu skorygowana metodą PCR wynosi 3 dni. Odsetek pozostałych pasożytów w dniu 1 wynosił 55%. Żaden z 60 pacjentów, którzy ukończyli 28-dniową obserwację, nie wykazał żadnych oznak oporności, ponownej infekcji ani nawrotu 25.