Ocena sarkopenii i fizjologii u pacjentów z rakiem

Przegląd badań i tło

Stawiamy hipotezę, że obiektywnie zmierzona redukcja tłumienia promieniowania mięśniowego (tj. Tomografia komputerowa (CT) mierzona wskaźników zaniku mięśni i/lub sarkopenii) w połączeniu z obniżoną sprawnością fizyczną (mierzoną obiektywnie za pomocą testu wysiłkowego krążeniowo-oddechowego (CPET)) spowoduje gorsze wyniki pooperacyjne i zmniejszoną przeżywalność u pacjentów kierowanych bezpośrednio do mieć terapie przeciwnowotworowe.

Przeprowadzona zostanie analiza prospektywnie zebranych danych klinicznych z rutynowej praktyki klinicznej w kohorcie chorych na raka górnego i dolnego odcinka przewodu pokarmowego oraz dróg żółciowych (wątroby, trzustki i dróg żółciowych). Pacjenci ci mogą zostać poddani neoadjuwantowej (przedoperacyjnej) terapii przeciwnowotworowej przed operacją.

Naszym celem jest zbadanie prospektywnie zebranych obiektywnych pomiarów radiologicznych markerów zaniku mięśni i składu ciała, a także obiektywnie zmierzonych markerów sprawności fizycznej w 3 kohortach: pacjentów z rakiem górnego i dolnego odcinka przewodu pokarmowego oraz dróg żółciowych (wątroby, trzustki i dróg żółciowych) oraz zbadanie czy skład ciała jest powiązany ze sprawnością fizyczną. Ponadto skład ciała i sprawność fizyczna będą powiązane z wynikami pooperacyjnymi i przeżyciem. Dane te będą łatwo dostępne, ponieważ są gromadzone w ramach rutynowej opieki klinicznej w University Hospital Southampton NHS Foundation Trust. Nasz szpital wykonuje dużą liczbę dużych operacji onkologicznych w tych 3 grupach pacjentów onkologicznych. Pacjenci ci są już poddawani dokładnej radiologicznej ocenie stopnia zaawansowania nowotworu, a czasami ponownej ocenie stopnia zaawansowania (po leczeniu przeciwnowotworowym), a także CPET w ramach ich ścieżki przedoperacyjnej. W ramach ich ulepszonej ścieżki powrotu do zdrowia, która jest obecnie dobrze osadzona w rutynowej opiece klinicznej, rutynowo gromadzone są wyniki pooperacyjnych operacji chirurgicznych, wyniki leczenia raka i przeżycie.

METODOLOGIA

Pacjenci będą identyfikowani na podstawie prospektywnie utrzymywanych baz danych ulepszonego odzyskiwania. Wszyscy pacjenci będą przechodzić operację w Szpitalu Uniwersyteckim w Southampton, gdzie wszystkie zespoły zajmujące się nowotworami górnego i dolnego odcinka przewodu pokarmowego i dróg żółciowych (wątroby, trzustki i dróg żółciowych) prowadzą dobrze zweryfikowane bazy danych dotyczące ulepszonego powrotu do zdrowia, zawierające dane demograficzne pacjentów i raka, dokumentację operacyjną, dane histopatologiczne, specyficzne dla raka i po - wyniki operacyjne. Bazy te są utrzymywane na wysokim poziomie ze względu na ich wykorzystanie w krajowych audytach onkologicznych. Wszyscy pacjenci zostaną poddani stopniowej tomografii komputerowej (w ramach rutynowej opieki), która posłuży do pomiaru radiologicznych markerów sarkopenii i składu ciała w warunkach badawczych. Nie są tu wymagane żadne dodatkowe sekwencje skanowania radiologicznego, kontrast ani czas skanowania. Dodatkowo wszyscy pacjenci zostaną poddani badaniu CPET (również w ramach rutynowej opieki), które posłuży do obiektywnego pomiaru wskaźników przedoperacyjnej sprawności fizycznej. Protokół CPET jest zdefiniowany w Załączniku 1 protokołu badania. Wszystkie zmienne mierzone za pomocą CT i CPET, które zostaną zebrane, przedstawiono w Załączniku 2 protokołu badania.

Po badaniach stopnia zaawansowania chorzy mogą być poddani leczeniu neoadjuwantowemu. Ponowne badania radiologiczne zostaną przeprowadzone w ramach standardowej opieki we wszystkich 3 kohortach. Wszyscy pacjenci zostaną poddani poważnym zabiegom chirurgicznym specyficznym dla raka. Po operacji rutynowo zebrane klinicznie istotne dane obserwacyjne zostaną wykorzystane do określenia wyników pooperacyjnych. Dane te będą odnosić się do długości pobytu w szpitalu, poziomu intensywnej lub wysoce wymagającej opieki wymaganej po operacji, zachorowalności pooperacyjnej (badanie zachorowalności pooperacyjnej – POMS i wynik Clavine-Dindo) oraz przeżycia. Dostęp do większości tych informacji można uzyskać z prospektywnie utrzymywanych baz danych udoskonalonego odzyskiwania; jednak akceptowalną alternatywą są notatki pacjenta i elektroniczna dokumentacja pacjenta. Wszystkie te dane są już gromadzone w ramach rutynowej opieki i nie będą wymagane dodatkowe środki na gromadzenie danych. Dodatek 2 przedstawia minimalny zestaw danych, który zostanie zebrany. Przeżycie po 2 latach zostanie zebrane dla wszystkich pacjentów.

Wszyscy pacjenci otrzymają kartę informacyjną pacjenta i formalną zgodę na zwrócenie się o zgodę na wykorzystanie tych danych do celów badawczych.

Przeciwwskazania do CPET na podstawie wytycznych ACCP/ATS podsumowano w American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2003; 167: 211-77.

Więcej informacji można znaleźć również:

http://www.thoracic.org/statements/resources/pfet/cardioexercise.pdf http://www.pcpet.co.uk/Linki

HIPOTEZA

Stawiamy hipotezę, że obiektywnie zmierzona redukcja tłumienia promieniowania mięśniowego (tj. Tomografia komputerowa (CT) mierzona wskaźników miosteatozy) jest związana ze zmniejszoną sprawnością fizyczną (mierzoną obiektywnie za pomocą testu wysiłkowego krążeniowo-oddechowego (CPET)) i oba te czynniki będą skutkować gorszym wynikiem operacyjnym lub związanym z progresją nowotworu i zmniejszoną przeżywalnością.

W szczególności naszym celem jest zbadanie związku między poborem tlenu (Vo2) przy szacowanym progu mleczanowym (LT) a osłabieniem promieniowania mięśni i wynikami pooperacyjnymi (tj. powikłania pooperacyjne – kohorty LGI i HPB oraz przeżycie 2-letnie – kohorta UGI) u pacjentów operowanych +/- neoadiuwantowe terapie przeciwnowotworowe.

ANALIZY DANYCH - analiza tomografii komputerowej i transfer danych

Skany tomografii komputerowej jamy brzusznej będą analizowane w anonimowej formie przez jednego niezależnego badacza przeszkolonego w zakresie anatomii radiologicznej i analizy składu ciała. Analizy te zostaną przeprowadzone na Uniwersytecie w Maastricht przez prof. Stevena Olde Damnika. Pojedynczy, w pełni zanonimizowany obraz tomografii komputerowej (zgodnie z opisem poniżej) zostanie wysłany do prof. Żadne inne dane nie będą przesyłane do Maastricht. Ten obraz zostanie przetworzony, a dane dotyczące poniższych zmiennych zostaną odesłane do PI. Wszystkie inne analizy danych zostaną przeprowadzone przez PI w University Hospitals Southampton. Wszystkie dane będą przechowywane, przetwarzane i analizowane na bezpiecznych komputerach NHS na zaszyfrowanych i chronionych hasłem serwerach NHS używanych przez zespół badawczy Critical Care.

Pojedynczy wycinek tomografii komputerowej każdego pacjenta zostanie wybrany na poziomie trzeciego kręgu lędźwiowego (L3). Skany TK z dużymi artefaktami popromiennymi lub z brakującymi częściami tkanki mięśniowej na brzusznej, grzbietowej lub obu bocznych krawędziach skanu zostaną wykluczone. Mięśnie uwzględnione w analizie to mięsień skośny wewnętrzny i zewnętrzny, mięsień poprzeczny brzucha, mięsień prosty brzucha, mięsień lędźwiowy, czworoboczny lędźwi i prostownik kręgosłupa. Skany CT będą analizowane przy użyciu oprogramowania sliceOmatic 5.0 (TomoVision, Magog, Kanada) dla systemu Microsoft Windows®. Wykorzystując predefiniowane zakresy jednostek Hounsfielda (HU), całkowite pole przekroju poprzecznego (cm2) tkanki mięśni szkieletowych (29 do 150 HU), trzewnej tkanki tłuszczowej (VAT; -150 do 50 HU), podskórnej tkanki tłuszczowej (SAT; 190 do 30 HU) oraz międzymięśniowej tkanki tłuszczowej (IMAT; 190 do 30 HU). Ponadto tłumienie promieniowania dla mięśni szkieletowych zostanie ocenione poprzez obliczenie średniej wartości HU dla całego obszaru mięśni w określonym zakresie od -29 do 150 HU (tj. jest to obliczane tylko z tkanki mięśniowej z wyłączeniem IMAT). Całkowita powierzchnia mięśni szkieletowych, VAT i SAT zostanie skorygowana pod kątem wzrostu w celu obliczenia wskaźnika mięśni L3, wskaźnika L3-VAT i wskaźnika L3-SAT w cm2/m2, zapewniając dobre oszacowanie całkowitej masy mięśni szkieletowych, VAT i Masa SAT.

Testy wysiłkowe krążeniowo-oddechowe (CPET)

Test CPET polega na jeździe na rowerze treningowym przez 8-12 minut. Zaczynając od bardzo niskiego oporu na pedałach, pacjent będzie pedałował z prędkością 60 obrotów na minutę. Po 3 minutach jazdy na rowerze opór będzie stopniowo wzrastał, aż pacjent nie będzie już mógł obracać pedałów z wymaganą prędkością. Badanie zostanie wcześniej dokładnie wyjaśnione pacjentowi, a przeszkolony personel zadba o to, aby doświadczenie było jak najbardziej komfortowe. CPET zostaną wcześniej przerwane przez badacza / lekarza prowadzącego badanie w przypadku wystąpienia jakichkolwiek zdarzeń niepożądanych. Każde spotkanie CPET będzie trwało około godziny.

CPET niosą ze sobą niewielkie ryzyko (1:10 000) zawału mięśnia sercowego lub zaburzeń rytmu wywołanych wysiłkiem fizycznym. Pacjenci są stale monitorowani za pomocą 12-odprowadzeniowego elektrokardiografu (EKG) podczas wszystkich badań i rekonwalescencji. Test CPET spowoduje, że pacjent stanie się lekko gorący lub może się spocić i należy nosić odpowiednią odzież. Serce pacjenta będzie monitorowane za pomocą elektrokardiogramu. Pacjent będzie nosił miękką gumową maskę, aby w sposób ciągły pobierać próbki wydychanego powietrza za pomocą analizatora oddechu online. Może to powodować lekką klaustrofobię. Pełny opis procedury CPET przedstawiono w załączniku 1. Fizjolodzy z doświadczeniem w analizie testów wysiłkowych przeanalizują wszystkie dane dotyczące wysiłku. Pacjenci zostaną zanonimizowani, a fizjolog przeprowadzający analizę danych nie będzie miał dostępu do pomiarów sarkopenii i danych wynikowych. Wszystkie dane będą przechowywane, przetwarzane i analizowane na bezpiecznych komputerach NHS na zaszyfrowanych i chronionych hasłem serwerach NHS używanych przez zespół badawczy Critical Care.

METODOLOGIA STATYSTYCZNA

Dla wszystkich pomiarów składu ciała tomografem komputerowym wartości odcięcia dla płci zostaną określone na poziomie mediany. Głównym parametrem będzie tłumienie promieniowania mięśniowego, ponieważ w naszym poprzednim badaniu stwierdzono, że ten parametr ma największy wpływ na powikłania pooperacyjne. Dane będą analizowane przy użyciu IBM SPSS 23 dla Microsoft Windows®. Różnice w charakterystyce pacjentów zostaną przeanalizowane przy użyciu niezależnego testu t lub testu chi-kwadrat Pearsona. Test chi-kwadrat Pearsona zostanie wykorzystany do oceny różnicy w powikłaniach pooperacyjnych lub przeżywalności; dla pacjentów z niskim lub wysokim tłumieniem promieniowania mięśni i innymi pomiarami składu ciała. W przypadku korelacji zastosowany zostanie współczynnik korelacji Pearsona (rp). Wartość p <0,05 uznano za istotną.

Analiza mocy

kohorta HPB

Obliczenia wielkości próbek dla tego badania zostały określone na podstawie naszych poprzednich wyników w holenderskiej kohorcie pacjentów z rakiem trzustki. W tym badaniu porównano występowanie CEP między pacjentami z rakiem HPB i niskim promieniowaniem mięśniowym w porównaniu z wysokim tłumieniem promieniowania mięśniowego. Znaleźliśmy znacznie wyższe występowanie CEP w grupie o niskim napromieniowaniu mięśni (p=0,027). Wykorzystując tę ​​populację (n=184) obliczyliśmy wielkość efektu (w) równą 0,331. Korzystając z tej wielkości efektu, przeprowadziliśmy analizę mocy dla kohorty HPB z mocą 0,80 i α 0,05 uznaną za istotną, co dało całkowitą wielkość próby 72 pacjentów.

Kohorta raka górnego odcinka przewodu pokarmowego

Obliczenia wielkości próby dla tego badania oparto na badaniu przeprowadzonym przez Yip i in. Planujemy badanie z jedną kontrolą na uczestnika eksperymentu, okresem naliczania wynoszącym 9 miesięcy i dodatkową obserwacją przeżycia całkowitego po okresie naliczania wynoszącym 24 miesiące. Wcześniejsze dane wskazują, że mediana czasu przeżycia w leczeniu kontrolnym wynosi 25,6 miesiąca. Jeśli prawdziwa mediana czasu przeżycia dla leczenia kontrolnego i eksperymentalnego wynosi odpowiednio 25,6 i 55 miesięcy, będziemy musieli zbadać 138 pacjentów, aby móc odrzucić hipotezę zerową, że krzywe przeżycia eksperymentalnego i kontrolnego są równe z prawdopodobieństwem (mocą) 0,800 . Prawdopodobieństwo błędu typu I związane z tym testem tej hipotezy zerowej wynosi 0,05.

Kohorta raka dolnego odcinka przewodu pokarmowego

Obliczenia wielkości próby dla tego badania oparto na badaniu przeprowadzonym przez Lieffersa i in. Wcześniejsze dane wskazują na 24% odsetek powikłań pooperacyjnych w grupie z sarkopenią w porównaniu z 13% odsetkiem powikłań w grupie bez sarkopenii (OR 0,460). Będziemy musieli zbadać 404 pacjentów z prawdopodobieństwem (mocą) 0,800. Prawdopodobieństwo błędu typu I związane z tym testem tej hipotezy zerowej wynosi 0,05.