Przewidywanie delirium pooperacyjnego za pomocą EEG, genetyki i neurobiomarkerów urazu mózgu (POD-01)

POD definiuje się jako „zmienne zaburzenie uwagi, które stanowi nagłą zmianę w stosunku do stanu wyjściowego, któremu towarzyszą zaburzenia funkcji poznawczych lub percepcji, a nie jest spowodowane istniejącym wcześniej zaburzeniem neuropoznawczym lub występującym w kontekście poważnie obniżonego poziomu pobudzenia”. W zależności od rodzaju operacji i badanej populacji może wystąpić u 20 do 45% starszych pacjentów. POD jest obciążeniem dla pracowników służby zdrowia. Rzeczywiście, jest silnie związany ze zwiększoną zachorowalnością i śmiertelnością. Patofizjologia POD jest wieloczynnikowa i nie do końca wyjaśniona. Starzejący się mózg jest bardziej podatny na rozwój POD. Jednak bardziej niż wiek chronologiczny, ogólna podatność pacjenta i jego wcześniejszy stan poznawczy są wskaźnikami ich zdolności do radzenia sobie z tymi okołooperacyjnymi czynnikami stresogennymi. Istotnie, stan poznawczy pacjenta jest główną przyczyną POD, a modele przewidujące POD wykazują słabą dokładność, ponieważ nie uwzględniają przedoperacyjnego stanu poznawczego pacjenta. Można przeprowadzić przedoperacyjną ocenę neurokognitywną, ale testy te są czasochłonne i podlegają różnym czynnikom wpływającym. Dlatego potrzebne są obiektywne narzędzia do rozróżniania pacjentów z przedoperacyjnymi zaburzeniami funkcji poznawczych.

Hipoteza pierwsza: Obecność określonego śródoperacyjnego wzorca sygnału EEG może stanowić narzędzie do takiej identyfikacji pacjentów z leżącymi u podłoża przedoperacyjnymi zaburzeniami poznawczymi. Powszechnie stosowane środki znieczulające do indukcji i podtrzymywania znieczulenia ogólnego (np. sewofluran lub propofol) zapewniają typowy obraz elektroencefalograficzny z oscylacjami wolnymi/delta i alfa, głównie w czołowej korze mózgowej. Mówiąc dokładniej, oscylacje alfa w rzeczywistości pochodzą z miejsc ciemieniowo-potylicznych u obudzonych pacjentów i migrują w kierunku obszarów czołowych po indukcji znieczulenia. Zjawisko to nazywane jest „anterioryzacją” pasma częstotliwości alfa. Poza tym, spośród wszystkich częstotliwości EEG, udział oscylacji alfa w globalnym zapisie ewoluuje w okresie dorosłości: moc alfa ma tendencję do zmniejszania się wraz z wiekiem, a spadek ten jest bardziej wyraźny w obecności podstawowych zaburzeń poznawczych (np. łagodne upośledzenie funkcji poznawczych, choroba Alzheimera). Co ważniejsze, wykazano, że obniżenie przedniego pasma przedniego pasma alfa podczas znieczulenia ogólnego wiąże się z niższymi przedoperacyjnymi wynikami poznawczymi. Ponadto pacjenci ci mogą być narażeni na większe ryzyko wystąpienia śródoperacyjnej supresji EEG w przypadku przedawkowania środków znieczulających lub często nawet pomimo zastosowania mniejszej dawki środków znieczulających. W związku z tym obecność i siła oscylacji czołowych alfa w znieczuleniu ogólnym mogą być wskaźnikami przedoperacyjnego stanu poznawczego pacjenta, a zatem mogą przewidywać ryzyko rozwoju POD.

Hipoteza druga: Badania genetyczne wykazały korelację między określonymi genotypami a ryzykiem pogorszenia funkcji poznawczych. Genotyp APOEe4 jest znanym czynnikiem ryzyka choroby Alzheimera (AD) i wykazano, że jest również czynnikiem ryzyka POD. Jednak allel APOEe4 nie jest ani konieczny, ani wyłączny do rozwoju AD, i może to również dotyczyć POD, ponieważ ta późna hipoteza została odrzucona w innych wcześniejszych badaniach. Poza tym niewiele badań dotyczyło niektórych szczególnych cech EEG zgodnie z genotypowaniem APOEe4 u pacjentów z AD i osób kontrolnych. Niestety ich wyniki dotyczące obecności allelu e4 i związanych z nim nieprawidłowości w zapisie EEG są sprzeczne. Jak dotąd żadne badanie nie powiązało genotypowania APOE ze śródoperacyjnymi wzorcami EEG w znieczuleniu ogólnym.

Hipoteza trzecia: Oprócz okołooperacyjnych epizodów niedotlenienia i/lub hipoperfuzji mózgu oraz zapalenia nerwów, mechanizmy patofizjologiczne POD obejmują również potencjalny bezpośredni uraz mózgu, wywołany zarówno znieczuleniem, jak i zabiegiem chirurgicznym. Jednak idealny biomarker, wysoce czuły na uszkodzenie mózgu, a także wysoce specyficzny dla tkanki nerwowej, pozostaje do zidentyfikowania. Rzeczywiście, uwalnianie takich białek po uszkodzeniu neuronu może następować na wielu poziomach, a niektóre z nich mają źródła pozaczaszkowe. Źródła te mogą zatem wpływać na obserwowane wyniki. W konsekwencji w praktyce klinicznej żaden z ocenianych obecnie neurobiomarkerów (np. interleukiny, neuronaza swoista dla neuronów, białko wiążące wapń S100 B) stało się niezawodnym narzędziem diagnostycznym i/lub prognostycznym do oceny pooperacyjnych powikłań neurologicznych. Ostatnio wiele uwagi poświęcono neurofilamentom, ponieważ ta grupa białek jest częścią rusztowania aksonów i ulega ekspresji wyłącznie w tkance nerwowej. W konsekwencji nienormalnie wysokie poziomy neurofilamentów w płynach pozakomórkowych, takich jak płyn mózgowo-rdzeniowy (CSF) lub surowica, odpowiadają specyficznie uszkodzeniu komórek nerwowych, co stanowi znaczącą przewagę w porównaniu z innymi wcześniej testowanymi biomarkerami. Spośród trzech podjednostek neurofilamentu wykazano, że obiecująca jest podjednostka światła neurofilamentu (NfL). Wysokie poziomy NfL stwierdzono w szerokim zakresie zaburzeń neurodegeneracyjnych, ale także w ostrych zdarzeniach, takich jak urazowe uszkodzenie mózgu i udar. Dzięki możliwości oznaczania NfL w surowicy, bez konieczności pobierania próbek płynu mózgowo-rdzeniowego, ułatwiona została ich analiza w okresie okołooperacyjnym. Rzeczywiście, poziomy NfL w surowicy były ostatnio badane w okresie okołooperacyjnym w różnych populacjach pacjentów chirurgicznych. Badania te dostarczają nam informacji na temat kinetyki okołooperacyjnego uwalniania NfL, ale wykazują sprzeczne wyniki dotyczące potencjalnej korelacji między wysokimi okołooperacyjnymi poziomami NfL a występowaniem POD.