Previsione del delirio postoperatorio mediante EEG, genetica e neurobiomarcatori di lesioni cerebrali (POD-01)

Il POD è definito come un "disturbo fluttuante dell'attenzione che rappresenta un cambiamento acuto rispetto al basale, accompagnato da disturbi cognitivi o percettivi, e non dovuto a un disturbo neurocognitivo preesistente o che si verifica nel contesto di un livello di eccitazione gravemente ridotto". A seconda del tipo di intervento chirurgico e della popolazione studiata, può verificarsi nel 20-45% dei pazienti più anziani. Il POD è un onere per gli operatori sanitari. In effetti, è fortemente associato ad un aumento della morbilità e della mortalità. La fisiopatologia della POD è multifattoriale e non ancora completamente chiarita. Il cervello che invecchia è più vulnerabile allo sviluppo della POD. Tuttavia, più che l'età cronologica, la vulnerabilità complessiva del paziente e il suo stato cognitivo preesistente sono indicatori della sua capacità di far fronte a questi fattori di stress perioperatori. In effetti, lo stato cognitivo del paziente è una delle principali cause di POD ei modelli che prevedono la POD mostrano scarsa accuratezza perché non tengono conto dello stato cognitivo preoperatorio del paziente. Potrebbe essere eseguita una valutazione neurocognitiva preoperatoria, ma questi test richiedono molto tempo e sono soggetti a vari fattori di influenza. Pertanto, sono necessari strumenti oggettivi per distinguere i pazienti con decadimento cognitivo preoperatorio.

Prima ipotesi: la presenza di uno specifico modello di segnale EEG intraoperatorio può fornire uno strumento per tale identificazione di pazienti con sottostante fragilità cognitiva preoperatoria. Agenti anestetici comunemente usati per l'induzione e il mantenimento dell'anestesia generale (ad es. sevoflurano o propofol) forniscono un tipico schema elettroencefalografico con oscillazioni lente/delta e alfa, prevalentemente nella corteccia cerebrale frontale. Più specificamente, le oscillazioni alfa in realtà originano dai siti parieto-occipitali nei pazienti svegli e migrano verso le regioni frontali dopo l'induzione dell'anestesia. Questo fenomeno è chiamato "anteriorizzazione" della banda di frequenza alfa. Inoltre, tra tutte le frequenze EEG, il contributo delle oscillazioni alfa al tracciato globale evolve durante l'età adulta: il potere alfa tende a diminuire con l'età, e questa diminuzione è più pronunciata in presenza di disturbi cognitivi sottostanti (es. decadimento cognitivo lieve, morbo di Alzheimer). Ancora più importante, è stato dimostrato che un'anteriorizzazione della banda alfa frontale inferiore durante l'anestesia generale è associata a punteggi cognitivi preoperatori inferiori. Inoltre, questi pazienti potrebbero essere a più alto rischio di soppressione EEG intraoperatoria in caso di sovradosaggio di anestetici o, anche spesso, nonostante una dose inferiore di anestetici. A questo proposito, la presenza e la potenza delle oscillazioni alfa frontali in anestesia generale possono essere indicatori dello stato cognitivo preoperatorio del paziente e possono quindi predire il rischio di sviluppare POD.

Seconda ipotesi: gli studi genetici hanno dimostrato una correlazione tra genotipi specifici e il rischio di declino cognitivo. Il genotipo APOEe4 è un noto fattore di rischio per la malattia di Alzheimer (AD) ed è stato dimostrato che è anche un fattore di rischio per la POD. Tuttavia, l'allele APOEe4 non è né necessario né esclusivo per sviluppare AD, e questo può valere anche per POD, poiché questa ipotesi tardiva è stata respinta in altri studi precedenti. Altrimenti, pochi studi hanno esaminato alcune particolarità EEG secondo la genotipizzazione APOEe4, nei pazienti con AD e nei soggetti di controllo. Sfortunatamente, i loro risultati riguardanti la presenza dell'allele e4 e le anomalie EEG associate sono contrastanti. Ad oggi, nessuno studio ha correlato la genotipizzazione APOE e i pattern EEG intraoperatori in anestesia generale.

Terza ipotesi: oltre agli episodi perioperatori di ipossia cerebrale e/o ipoperfusione e neuroinfiammazione, i meccanismi fisiopatologici della POD includono anche un potenziale insulto diretto al cervello, indotto sia dall'anestesia che dalla chirurgia. Tuttavia, resta da identificare il biomarcatore ideale, altamente sensibile per le lesioni cerebrali, nonché altamente specifico per il tessuto neuronale. In effetti, il rilascio di tali proteine ​​dopo una lesione neuronale può derivare da molti livelli e alcuni di essi hanno fonti extracraniche. Queste fonti possono quindi influenzare i risultati osservati. Di conseguenza, nella pratica clinica, nessuno dei neurobiomarcatori attualmente valutati (ad es. interleuchine, Neuron Specific Enolase, S100 proteina legante il calcio B) è emerso come uno strumento diagnostico e/o prognostico affidabile per la valutazione delle complicanze neurologiche postoperatorie. Recentemente, molta attenzione è stata data ai neurofilamenti, in quanto questo gruppo di proteine ​​fa parte dell'impalcatura degli assoni ed è espresso esclusivamente nel tessuto neuronale. Di conseguenza, livelli anormalmente elevati di neurofilamenti nei fluidi extracellulari, come il liquido cerebrospinale (CSF) o il siero, corrispondono specificamente al danno delle cellule neuronali, il che rappresenta un vantaggio significativo rispetto ad altri biomarcatori precedentemente testati. Tra le tre subunità del neurofilamento, la subunità del neurofilamento leggero (NfL) si è dimostrata promettente. Alti livelli di NfL sono stati trovati in una vasta gamma di disturbi neurodegenerativi, ma anche in eventi acuti come lesioni cerebrali traumatiche e ictus. Poiché è stato possibile misurare NfL nel siero, ovviando alla necessità di campioni di liquido cerebrospinale, la loro analisi nel periodo perioperatorio è stata facilitata. Infatti, i livelli sierici di NfL sono stati recentemente studiati nel periodo perioperatorio in varie popolazioni di pazienti chirurgici. Questi studi ci forniscono informazioni sulla cinetica del rilascio perioperatorio di NfL ma mostrano risultati contrastanti riguardo a una potenziale correlazione tra alti livelli di NfL perioperatori e l'insorgenza di POD.