Dawkowanie raz dziennie w celu poprawy przestrzegania zaleceń lekarskich i zadowolenia pacjentów po przeszczepieniu nerki (OnceDaily)

Bieżące badanie pilotażowe najpierw wykaże bezpieczeństwo i wykonalność przekształcenia biorców przeszczepów podtrzymujących w schemat raz dziennie, podczas gdy pomiar zadowolenia pacjentów i przestrzegania zaleceń są wynikami drugorzędnymi. Celem tego badania jest określenie bezpieczeństwa i wykonalności zamiany biorców przeszczepu nerki na utrzymanie (tj. u pacjentów ponad rok po przeszczepie) na schemat podawania leku raz dziennie (w tym leki immunosupresyjne i nieimmunosupresyjne). Uważamy, że przejście na schemat przyjmowania leków raz dziennie (OD) zarówno leków immunosupresyjnych, jak i nieimmunosupresyjnych będzie związane ze zwiększonym przestrzeganiem zaleceń i satysfakcją pacjentów.

Nieprzestrzeganie zaleceń immunosupresyjnych jest uważane za główną potencjalnie możliwą do uniknięcia przyczynę niepowodzenia alloprzeszczepu, przy czym pacjenci nieprzylegający mają siedmiokrotnie większe prawdopodobieństwo niepowodzenia przeszczepu niż pacjenci przestrzegający. Chociaż nieprzestrzeganie zaleceń lekarskich jest wieloczynnikowe, uproszczenie wymagań dotyczących leków wiąże się z poprawą przestrzegania zaleceń w warunkach pozaprzeszczepowych.

Istnieje niewiele prospektywnych badań oceniających strategie poprawy przestrzegania zaleceń immunosupresyjnych. Proponowane badanie ma znaczący potencjał w zakresie poprawy przestrzegania zaleceń lekarskich i satysfakcji pacjentów po przeszczepieniu nerki, co może ostatecznie doprowadzić do poprawy długoterminowych wyników.

Główną przeszkodą w ustaleniu schematu leczenia raz dziennie u biorców przeszczepu nerki podtrzymującej (tj. pacjentów ≥ 12 miesięcy po przeszczepie) było związane z koniecznością przepisywania inhibitorów kalcyneuryny dwa razy na dobę. Opracowanie leku Advagraf (kapsułki z takrolimusem o przedłużonym uwalnianiu), który jest zatwierdzony do zapobiegania odrzuceniu przeszczepu u biorców przeszczepu nerki, stwarza obecnie możliwość przejścia pacjentów na schemat leczenia immunosupresyjnego raz dziennie.

Innymi podtrzymującymi lekami immunosupresyjnymi stosowanymi podczas przeszczepu nerki są kwas mykofenolowy (MPA), azatiopryna i prednizon.

Kwas mykofenolowy (MPA) został po raz pierwszy udostępniony do stosowania w przeszczepach nerek w 1995 r. w postaci proleku mykofenolanu mofetylu (MMF); później wprowadzono sól sodową mykofenolanu (Myfortic).

Zalecane dawki MMF i Myfortic wynoszą odpowiednio 2 g/dobę i 1440 mg/dobę u biorców przeszczepów de novo. W praktyce klinicznej pacjenci podtrzymujący (tj. te, które są ponad 1 rok po przeszczepie) często nie są utrzymywane na zalecanym początkowym poziomie (patrz poniżej). W badaniach z udziałem pacjentów, którym przepisano zalecaną początkową dawkę dobową, narażenie na MPA jest bardzo zmienne: 12-godzinne pole pod krzywą (AUC) mieści się w zakresie od 15 do 115 mg*h/l. W pierwszym roku po przeszczepie zaleca się, aby AUC w ciągu 12 godzin wynosiło 30-60 mg*h/l na podstawie badań wykazujących zwiększoną częstość odrzucania przeszczepu, gdy AUC < 30 mg*h/l, i brak dodatkowej korzyści ze skuteczności przy AUC > 60 mg*h/l u pacjentów leczonych cyklosporyną.

Nie wykazano związku między ekspozycją na MPA a ostrym odrzuceniem trwającym dłużej niż 3 miesiące. Istnieje niewiele badań oceniających zależność stężenia od efektu po pierwszym roku po przeszczepie, a zatem nie ma ustalonych zaleceń dotyczących narażenia na MPA po pierwszym roku po przeszczepie. W praktyce klinicznej znaczna część pacjentów długotrwale (≥ 1 rok po przeszczepie) leczonych MPA będzie przepisywana w mniejszej dawce MPA niż zalecana z różnych powodów, w tym nietolerancji pacjenta (zwykle żołądkowo-jelitowej lub hematologicznej). Większość redukcji dawki MPA jest podejmowana w ciągu pierwszych kilku miesięcy po przeszczepie, kiedy dysfunkcja alloprzeszczepu nerki lub hipoalbuminemia mogą zwiększać ekspozycję na wolny MPA i prawdopodobnie nasilać działania niepożądane związane z lekiem. Co ważne, niedawne kontrolowane badania zarówno u pacjentów po przeszczepach de novo, jak i podtrzymujących, wykazały bezpieczeństwo dawkowania MPA raz na dobę przy użyciu dawki mniejszej niż początkowa zalecana dawka dzienna.

Prednizon może być przepisywany biorcom przeszczepów podtrzymujących lub nie. Dawka podtrzymująca prednizonu waha się od 5 do 10 mg raz na dobę lub co drugi dzień.

Azatiopryna jest lekiem stosowanym raz dziennie.

Znacząca krytyka jednego codziennego schematu immunosupresyjnego dotyczyła tego, że pacjenci nadal będą musieli przyjmować inne leki wiele razy dziennie. Wyjątkowo proponowane badanie zmieni wszystkie leki (leki immunosupresyjne i nie-immunosupresyjne) na schemat raz dziennie.

Podsumowując, postęp w dziedzinie leków immunosupresyjnych umożliwia obecnie rozważenie schematu leczenia immunosupresyjnego raz dziennie u biorców przeszczepu nerki podtrzymującej.

Kwalifikujący się pacjenci zostaną poddani badaniu przesiewowemu i wyrażeniu zgody przez zespół badawczy w szpitalu. Zmiana na schemat dawkowania raz na dobę zostanie przeprowadzona w trzech fazach: 1) zmiana na Advagraf; 2) konwersję leków nieimmunosupresyjnych i; 3) zamiana pacjentów przyjmujących MPA dwa razy dziennie na MPA raz dziennie.