Dávkování jednou denně ke zlepšení dodržování léků a spokojenosti pacientů u příjemců transplantace ledvin (OnceDaily)

Současná pilotní studie nejprve prokáže bezpečnost a proveditelnost převedení příjemců udržovacího transplantátu na režim jednou denně, zatímco měření spokojenosti a adherence pacientů jsou sekundárními výsledky. Účelem této studie je určit bezpečnost a proveditelnost konverze příjemců udržovacího transplantátu ledviny (tj. ti více než jeden rok po transplantaci) na režim podávání jednou denně (včetně imunosupresivních a neimunosupresivních léků). Domníváme se, že přechod na léčebný režim jednou denně (O.D.) u imunosupresivních i neimunosupresivních léků bude spojen se zvýšenou adherencí a spokojeností pacientů.

Imunosupresivní nonadherence je považována za hlavní potenciálně odstranitelnou příčinu selhání aloštěpu, přičemž neadherentní pacienti mají sedmkrát vyšší pravděpodobnost selhání štěpu než adherentní pacienti. Přestože nedodržování medikace je multifaktoriální, zjednodušení požadavků na medikaci bylo spojeno se zlepšenou adherencí v podmínkách bez transplantace.

Existuje jen málo prospektivních studií zkoumajících strategie ke zlepšení adherence k imunosupresivům. Navrhovaná studie má významný potenciál zlepšit adherenci k léčbě a spokojenost příjemců transplantované ledviny, což může v konečném důsledku vést ke zlepšení dlouhodobých výsledků.

Hlavní překážkou pro zavedení režimu podávání jednou denně u příjemců udržovacího transplantátu ledviny (tj. pacientů ≥ 12 měsíců po transplantaci) souvisela s požadavkem předepisovat kalcineurinové inhibitory dvakrát denně. Vývoj přípravku Advagraf (tacrolimus s prodlouženým uvolňováním), který je schválen pro prevenci rejekce u příjemců transplantované ledviny, nyní poskytuje příležitost převést pacienty na režim imunosupresivní medikace jednou denně.

Dalšími udržovacími imunosupresivními léky používanými při transplantaci ledvin jsou kyselina mykofenolová (MPA), azathioprin a prednison.

Kyselina mykofenolová (MPA) byla poprvé zpřístupněna pro použití při transplantaci ledvin v roce 1995 ve formě prekurzoru mykofenolát mofetilu (MMF); později následovalo zavedení mykofenolátu sodného (Myfortic).

Doporučená dávka MMF a Myfortic je 2 g/den a 1440 mg/den u příjemců de novo transplantátu. V klinické praxi pacienti v udržovací léčbě (tj. ti, kteří jsou více než 1 rok po transplantaci), často nejsou udržováni na doporučené počáteční hodnotě (viz níže). Ve studiích zahrnujících pacienty, kterým byla předepsána doporučená počáteční denní dávka, je expozice MPA velmi variabilní: 12hodinová plocha pod křivkou (AUC) se pohybuje kdekoli mezi 15 a 115 mg*h/l. V prvním roce po transplantaci se doporučuje 12hodinová AUC 30-60 mg*h/l na základě studií prokazujících zvýšený výskyt rejekce, když je AUC < 30 mg*h/l, a žádný další přínos z hlediska účinnosti s AUC > 60 mg*h/l u pacientů léčených cyklosporinem.

Vztah mezi expozicí MPA a akutní rejekcí po 3 měsících nebyl prokázán. Existuje nedostatek studií zkoumajících vztah koncentrace-účinek po prvním roce po transplantaci, a proto neexistují žádná zavedená doporučení pro expozici MPA po prvním roce po transplantaci. V klinické praxi bude významné části pacientů dlouhodobě (≥ 1 rok po transplantaci) léčených MPA předepisována nižší než doporučená dávka MPA z různých důvodů, včetně nesnášenlivosti pacientů (obvykle gastrointestinální nebo hematologické). Většina snížení dávky MPA se provádí během prvních několika měsíců po transplantaci, kdy dysfunkce renálního aloštěpu nebo hypoalbuminémie mohou mít zvýšenou expozici volné MPA a případně zvýšené vedlejší účinky související s léčivem. Důležité je, že nedávné kontrolované studie jak u pacientů po transplantaci de novo, tak u pacientů s udržovací transplantací prokázaly bezpečnost dávkování MPA jednou denně při použití nižších než počáteční doporučená denní dávka.

Prednison může, ale nemusí být předepisován příjemcům udržovacího transplantátu. Udržovací dávka prednisonu se pohybuje mezi 5-10 mg jednou denně nebo obden.

Azathioprin je zavedeným lékem podávaným jednou denně.

Významnou kritikou režimů imunosupresiv s jedním denním podáváním bylo, že pacienti budou stále muset brát jiné léky několikrát denně. Navrhovaná studie jednoznačně převede všechny léky (imunosupresiva a neimunosupresiva) na režim jednou denně.

Souhrnně lze konstatovat, že pokroky v oblasti imunosupresiv nyní umožňují zvážit režim podávání imunosupresiv jednou denně u příjemců udržovací transplantace ledviny.

Vhodní pacienti budou vyšetřeni a schváleni v nemocnici studijním týmem. Přechod na dávkovací režim jednou denně bude proveden ve třech fázích: 1) převedení na Advagraf; 2) konverze neimunosupresivních léků a; 3) přeměna pacientů užívajících dvakrát denně MPA na MPA jednou denně.