Badanie Regorafenibu i Sildenafilu w zaawansowanych guzach litych

Kryteria przyjęcia:

• Zaawansowany guz lity, który rozwinął się w trakcie lub po leczeniu zatwierdzonymi terapiami lub dla którego nie ma dostępnej standardowej skutecznej terapii

• Uwaga: pacjenci z guzami litymi, dla których regorafenib byłby uważany za standardowe leczenie, kwalifikują się, o ile regorafenib nie był wcześniej podawany

  • Mierzalna lub możliwa do oceny choroba wg RECIST v1.1
  • Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/mm^3
  • Płytki >= 100 000/mm^3
  • Hemoglobina > 9 g/dL (bez transfuzji)
  • Kreatynina =< 1,5 x górna granica normy (GGN) dla laboratorium lub obliczony lub rzeczywisty klirens kreatyniny >= 60 ml/min
  • Białkomocz =< stopień 1 (tj. =< 1+ [30 mg/dl] przy użyciu losowej próbki moczu lub < 1,0 g przy użyciu próbki 24-godzinnej)
• Uwaga: jeśli próbka moczu wskazuje na białkomocz >= 2. stopnia (tj. 2+ [100 mg/dl]), należy pobrać i zbadać 24-godzinną próbkę moczu; białko moczu w 24-godzinnej próbce musi być < 1,0 gm/24 godziny • Całkowita bilirubina = < 1,5 x ULN dla laboratorium

• Wyjątek: jeśli pacjent ma udokumentowany zespół Gilberta, a bilirubina całkowita jest > 1,5 x ULN, można odstąpić od wymogu bilirubiny całkowitej, pod warunkiem, że bilirubina bezpośrednia mieści się w granicach normy (WNL) dla laboratorium

  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) =< 2,5 x GGN dla laboratorium
  • Aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x GGN dla laboratorium
  • Fosfataza alkaliczna =< 2,5 x GGN dla laboratorium (=< 5 x GGN dla pacjentów z rakiem obejmującym wątrobę i/lub kości)
  • Toksyczność niehematologiczna spowodowana wcześniejszymi terapiami przeciwnowotworowymi ustąpiła do =< stopnia 1
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) wynosi =< 1,5
  • Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x GGN dla laboratorium
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) oceniana za pomocą echokardiogramu w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania wskazuje, że LVEF wynosi >= 50%
  • Kobieta w wieku rozrodczym (WCBP), zdefiniowana jako kobieta w wieku < 60 lat, która nie przeszła histerektomii, musi mieć udokumentowany ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
  • WCBP i pacjent płci męskiej z partnerem, który jest WCBP, muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanej metody zapobiegania ciąży w czasie trwania badanego leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu badanego leczenia
  • Umiejętność zrozumienia i chęć podpisania formularza zgody w języku angielskim
• Uwaga: formularz zgody należy podpisać przed przeprowadzeniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem

Kryteria wyłączenia:

• Przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych lub mózgu, które są objawowe lub nieleczone * Uwaga: kwalifikują się pacjenci bezobjawowi, u których wykonano po leczeniu badania obrazowe wskazujące na stabilną chorobę mózgu; (pacjenci z przerzutami do opon mózgowych nie kwalifikują się, nawet jeśli są stabilni po leczeniu); należy również zauważyć, że obrazowanie mózgu jest wymagane w ciągu 8 tygodni przed rozpoczęciem badanej terapii
• Każdy środek badany w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Wcześniejsza terapia regorafenibem
• Jeśli sorafenib był wcześniej podawany, nietolerancja sorafenibu
• Niemożność połknięcia leku
• Znany lub podejrzewany stan lub niedrożność złego wchłaniania

• Przeciwwskazania do syldenafilu to m.in.:

  • Znane barwnikowe zwyrodnienie siatkówki
  • Historia priapizmu związana z inhibitorami PDE5 (np. sildenafil, wardenafil, tadalafil)
  • Obecność niezłośliwych zaburzeń hematologicznych, takich jak niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, które mogą zwiększać ryzyko priapizmu

• Przeciwwskazania do leków antyangiogennych, w tym:

  • Poważna niegojąca się rana, niegojący się wrzód lub złamanie kości
  • Poważny zabieg chirurgiczny lub znaczny uraz urazowy w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
  • Krwotok płucny/krwawienie ≥ stopnia 2. w ciągu 12 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
  • Wszelkie inne przypadki krwotoku/krwawienia >= stopnia 3. w ciągu 12 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Historia alloprzeszczepu narządu, w tym przeszczepu rogówki

• Każda udokumentowana historia zdarzeń zakrzepowych, zatorowych, żylnych lub tętniczych, takich jak incydent naczyniowo-mózgowy, przemijający atak niedokrwienny, zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

  *Uwaga: z udziału w badaniu nie należy wykluczać pacjentów ze skrzepliną miejscowo zajętych naczyń związanych z guzem

• Dowody skazy krwotocznej lub koagulopatii
• Spoczynkowe skurczowe ciśnienie krwi (BP) < 100 mmHg
• Nadciśnienie zdefiniowane jako skurczowe BP >= 140 mmHg lub rozkurczowe BP >= 90 mmHg pomimo optymalnego postępowania medycznego

• Czynna lub klinicznie istotna choroba serca, w tym którakolwiek z poniższych:

  • Niestabilna dusznica bolesna (np. objawy dusznicy bolesnej w spoczynku) lub początek dusznicy bolesnej w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem
  • Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
  • Zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia przeciwarytmicznego innego niż beta-adrenolityki
  • Zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA).
• Zaburzenie napadowe wymagające leczenia
• Poważne (tj. >= stopnia 3) niekontrolowane zakażenie

• Znana seropozytywność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).

  * Uwaga: Test na obecność wirusa HIV nie jest wymagany

• Przewlekłe lub czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C wymagające leczenia przeciwwirusowego
• Wysięk opłucnowy lub wodobrzusze powodujące upośledzenie oddychania (tj. >= duszność stopnia 2)
• Nieleczony lub przerzutowy guz chromochłonny

• Planowane trwające leczenie innymi lekami, które mogą potencjalnie wchodzić w niepożądane interakcje z którymkolwiek z leków objętych badanym leczeniem, na przykład:

  • alfa-1-blokery
  • Środki rozszerzające naczynia krwionośne, takie jak azotany
  • Inne inhibitory PDE5, np. wardenafil, tadalafil
  • Terapeutyczna antykoagulacja antagonistami witaminy K (np. warfaryną), heparynami i heparynoidami lub bezpośrednimi inhibitorami trombiny (DTI) ** Uwaga: profilaktyczna antykoagulacja małymi dawkami w celu utrzymania dostępu naczyniowego lub codzienna aspiryna w małej dawce dla zdrowia serca jest dozwolona

  • Leki immunosupresyjne, takie jak takrolimus, leflunomid lub tofacytynib, roflumilast, pimekrolimus

    ** Uwaga: dozwolone jest podawanie sterydów w ramach leczenia objawowego lub w innych celach wspomagających

  • SILNE inhibitory cytochromu P450, rodzina 3, podrodzina A, polipeptyd 4 (CYP3A4) i/lub SILNE induktory CYP3A4 ** Uwaga: jeśli stosowano takie leki, pacjenci musieli je odstawić >= 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Ciąża lub karmienie piersią
• Stan medyczny, psychologiczny lub społeczny, który w opinii badacza może zwiększać ryzyko pacjenta lub ograniczać przestrzeganie przez pacjenta wymagań badania