Studio di Regorafenib e Sildenafil per tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

• Tumore solido avanzato che è progredito durante o dopo il trattamento con terapie approvate o per il quale non è disponibile una terapia efficace standard

• Nota: i pazienti con tumori solidi per i quali regorafenib sarebbe considerato un trattamento standard sono idonei a condizione che regorafenib non sia stato precedentemente somministrato

  • Malattia misurabile o valutabile da RECIST v1.1
  • Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/mm^3
  • Piastrine >= 100.000/mm^3
  • Emoglobina > 9 g/dL (non trasfusa)
  • Creatinina =< 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per il laboratorio o clearance della creatinina calcolata o effettiva >= 60 mL/min
  • Proteinuria =< grado 1 (ossia, =< 1+ [30 mg/dL] utilizzando un campione casuale di urina o < 1,0 g utilizzando un campione delle 24 ore)
• Nota: se il campione di urina indica >= proteinuria di grado 2 (cioè 2+ [100 mg/dL]), deve essere raccolto e analizzato un campione di urina delle 24 ore; le proteine ​​urinarie nel campione delle 24 ore devono essere < 1,0 gm/24 ore • Bilirubina totale =< 1,5 x ULN per il laboratorio

• Eccezione: se un paziente ha documentato la sindrome di Gilbert e una bilirubina totale è > 1,5 x ULN, il requisito di bilirubina totale può essere omesso a condizione che la bilirubina diretta rientri nei limiti normali (WNL) per il laboratorio

  • Aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x ULN per il laboratorio
  • Alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN per il laboratorio
  • Fosfatasi alcalina =< 2,5 x ULN per il laboratorio (=< 5 x ULN per i pazienti con cancro che coinvolge il fegato e/o le ossa)
  • Le tossicità non ematologiche da precedenti terapie antitumorali si sono risolte a =< grado 1
  • Il rapporto normalizzato internazionale (INR) è =< 1,5
  • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =< 1,5 x ULN per il laboratorio
  • La frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) valutata mediante ecocardiogramma entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio indica una LVEF >= 50%
  • Una donna in età fertile (WCBP), definita come una donna di età < 60 anni e non sottoposta a isterectomia, deve sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo documentato entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
  • Un WCBP e un paziente di sesso maschile con un partner che è un WCBP devono accettare di utilizzare un metodo accettato dal punto di vista medico per prevenire la gravidanza per la durata del trattamento in studio e per 2 mesi dopo il completamento del trattamento in studio
  • Capacità di comprensione e disponibilità a firmare il modulo di consenso redatto in lingua inglese
• Nota: il modulo di consenso deve essere firmato prima dello svolgimento di qualsiasi procedura specifica per lo studio

Criteri di esclusione:

• Metastasi meningee o metastasi cerebrali sintomatiche o non trattate * Nota: i pazienti che sono asintomatici e hanno avuto immagini post-trattamento che indicano una malattia cerebrale stabile sono ammissibili; (i pazienti con metastasi meningee non sono eleggibili anche se stabili dopo il trattamento); inoltre, si noti che l'imaging cerebrale è richiesto entro 8 settimane prima dell'inizio della terapia in studio
• Qualsiasi agente sperimentale nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio
• Precedente terapia con regorafenib
• Se è stato precedentemente somministrato sorafenib, intolleranza a sorafenib
• Incapacità di deglutire farmaci
• Condizione di malassorbimento o ostruzione nota o sospetta

• Controindicazioni al sildenafil tra cui:

  • Retinite pigmentosa nota
  • Storia di priapismo correlato agli inibitori della PDE5 (p. es., sildenafil, vardenafil, tadalafil)
  • Presenza di disturbi ematologici non maligni, come l'anemia falciforme, che possono aumentare il rischio di priapismo

• Controindicazione agli agenti antiangiogenici, tra cui:

  • Ferita grave che non guarisce, ulcera che non guarisce o frattura ossea
  • Intervento chirurgico maggiore o lesione traumatica significativa entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
  • Emorragia polmonare/evento di sanguinamento >= grado 2 entro 12 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
  • Qualsiasi altro evento di emorragia/sanguinamento >= grado 3 entro 12 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
• Storia di allotrapianto d'organo incluso trapianto di cornea

• Qualsiasi storia documentata di eventi trombotici, embolici, venosi o arteriosi, come accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, trombosi venosa profonda o embolia polmonare nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio

  * Nota: i pazienti con trombo associato a tumore di vasi localmente coinvolti non devono essere esclusi dalla partecipazione allo studio

• Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia
• Pressione arteriosa sistolica a riposo (PA) < 100 mmHg
• Ipertensione definita come PA sistolica >= 140 mmHg o PA diastolica >= 90 mmHg nonostante una gestione medica ottimale

• Malattia cardiaca attiva o clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti:

  • Angina instabile (p. es., sintomi anginosi a riposo) o insorgenza di angina entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio
  • Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio
  • Aritmie cardiache che richiedono una terapia antiaritmica diversa dai beta-bloccanti
  • Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA).
• Disturbo convulsivo che richiede farmaci
• Infezione incontrollata grave (cioè >= grado 3).

• Sieropositività nota del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

  * Nota: il test HIV non è richiesto

• Infezione cronica o attiva da epatite B o C che richiede trattamento con terapia antivirale
• Versamento pleurico o ascite che causa compromissione respiratoria (cioè >= dispnea di grado 2)
• Feocromocitoma non trattato o metastatico

• Trattamento in corso pianificato con altri farmaci che si ritiene possano potenzialmente avere interazioni avverse con uno dei farmaci inclusi nel trattamento in studio, ad esempio:

  • Alpha 1-bloccanti
  • Vasodilatatori, come i nitrati
  • Altri inibitori della PDE5, ad esempio vardenafil, tadalafil
  • Anticoagulazione terapeutica con antagonisti della vitamina K (p. es., warfarin), eparine ed eparinoidi o inibitori diretti della trombina (DTI) ** Nota: è consentita la profilassi anticoagulante a basso dosaggio per mantenere i dispositivi di accesso vascolare o l'aspirina giornaliera a basso dosaggio per la salute cardiaca

  • Immunosoppressori come tacrolimus, leflunomide o tofacitinib, roflumilast, pimecrolimus

    ** Nota: è consentita la somministrazione di steroidi come parte della gestione dei sintomi o per altri scopi di terapia di supporto

  • Inibitori FORTI del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4) e/o induttori FORTI del CYP3A4 ** Nota: se sono stati utilizzati tali farmaci, i pazienti devono aver interrotto questi agenti >= 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
• Gravidanza o allattamento
• Condizione medica, psicologica o sociale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, può aumentare il rischio del paziente o limitare l'aderenza del paziente ai requisiti dello studio