Studie av regorafenib och sildenafil för avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

• Avancerad solid tumör som har utvecklats under eller efter behandling med godkända terapier eller för vilken det inte finns någon effektiv standardbehandling tillgänglig

• Obs: patienter med solida tumörer för vilka regorafenib skulle anses vara en standardbehandling är berättigade så länge som regorafenib inte har administrerats tidigare

  • Mätbar eller utvärderbar sjukdom av RECIST v1.1
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1
  • Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1500/mm^3
  • Blodplättar >= 100 000/mm^3
  • Hemoglobin > 9 g/dL (ej transfunderad)
  • Kreatinin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) för laboratoriet eller beräknat eller faktisk kreatininclearance >= 60 ml/min
  • Proteinuri =< grad 1 (dvs =< 1+ [30 mg/dL] med ett slumpmässigt urinprov eller < 1,0 g med ett 24-timmarsprov)
• Obs: om urinprov indikerar >= grad 2 proteinuri (dvs. 2+ [100 mg/dL]), måste ett 24-timmars urinprov tas och testas; urinprotein i 24-timmarsprovet måste vara < 1,0 gm/24 timmar • Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN för laboratoriet

• Undantag: om en patient har dokumenterat Gilberts syndrom och ett totalt bilirubin är > 1,5 x ULN, kan det totala bilirubinbehovet frångås förutsatt att det direkta bilirubinet ligger inom normala gränser (WNL) för laboratoriet

  • Aspartataminotransferas (ASAT) =< 2,5 x ULN för laboratoriet
  • Alaninaminotransferas (ALT) =< 2,5 x ULN för laboratoriet
  • Alkaliskt fosfatas =< 2,5 x ULN för laboratoriet (=< 5 x ULN för patienter med cancer som involverar lever och/eller ben)
  • Icke-hematologiska toxiciteter från tidigare cancerterapier försvann till =< grad 1
  • International normalized ratio (INR) är =< 1,5
  • Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN för laboratoriet
  • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) bedömd med ekokardiogram inom 3 månader före påbörjad studiebehandling indikerar en LVEF på >= 50 %
  • En kvinna i fertil ålder (WCBP), definierad som en kvinna som är < 60 år och inte har genomgått en hysterektomi, måste ha ett dokumenterat negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas
  • En WCBP och en manlig patient med en partner som är en WCBP måste komma överens om att använda en medicinskt accepterad metod för att förhindra graviditet under studiebehandlingens varaktighet och i 2 månader efter avslutad studiebehandling
  • Förmåga att förstå och vilja att underteckna samtyckesformuläret skrivet på engelska
• Obs: samtyckesformuläret måste undertecknas innan ett försöksspecifikt förfarande genomförs

Exklusions kriterier:

• Meningeala metastaser eller hjärnmetastaser som är symtomatiska eller obehandlade * Obs: patienter som är asymtomatiska och har genomgått avbildning efter behandling som indikerar stabil hjärnsjukdom är berättigade; (patienter med meningeal metastaser är inte berättigade även om de är stabila efter behandling); Observera också att hjärnavbildning krävs inom 8 veckor innan studieterapin påbörjas
• Eventuellt prövningsmedel inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas
• Tidigare behandling med regorafenib
• Om sorafenib tidigare administrerats, intolerans mot sorafenib
• Oförmåga att svälja medicin
• Känt eller misstänkt malabsorptionstillstånd eller obstruktion

• Kontraindikationer för sildenafil inklusive:

  • Känd retinitis pigmentosa
  • Historik av priapism relaterad till PDE5-hämmare (t.ex. sildenafil, vardenafil, tadalafil)
  • Förekomst av icke-maligna hematologiska störningar, såsom sicklecellssjukdom, som kan öka risken för priapism

• Kontraindikationer för antiangiogena medel, inklusive:

  • Allvarligt icke-läkande sår, icke-läkande sår eller benfraktur
  • Större kirurgiska ingrepp eller betydande traumatisk skada inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas
  • Lungblödning/blödningshändelse >= grad 2 inom 12 veckor innan studiebehandling påbörjas
  • Alla andra blödningar/blödningar >= grad 3 inom 12 veckor innan studiebehandlingen påbörjas
• Historik av organallotransplantat inklusive hornhinnetransplantation

• Eventuell dokumenterad historia av trombotiska, emboliska, venösa eller arteriella händelser, såsom cerebrovaskulär olycka, övergående ischemisk attack, djup ventrombos eller lungemboli inom 6 månader innan studiebehandlingen påbörjas

  * Obs: patienter med en tumörassocierad tromb av lokalt involverade kärl ska inte uteslutas från att delta i studien

• Bevis på blödande diates eller koagulopati
• Vilande systoliskt blodtryck (BP) < 100 mmHg
• Hypertoni definieras som systoliskt blodtryck >= 140 mmHg eller diastoliskt tryck >= 90 mmHg trots optimal medicinsk behandling

• Aktiv eller kliniskt signifikant hjärtsjukdom inklusive något av följande:

  • Instabil angina (t.ex. angina symtom i vila) eller uppkomst av angina inom 3 månader innan studiebehandlingen påbörjas
  • Hjärtinfarkt inom 6 månader innan studiebehandlingen påbörjas
  • Hjärtarytmier som kräver annan antiarytmisk behandling än betablockerare
  • New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsvikt
• Anfallsstörning som kräver medicinering
• Allvarlig (dvs >= grad 3) okontrollerad infektion

• Känd seropositivitet för humant immunbristvirus (HIV).

  * Obs: HIV-testning krävs inte

• Kronisk eller aktiv hepatit B- eller C-infektion som kräver behandling med antiviral terapi
• Pleurautgjutning eller ascites som orsakar andningsproblem (dvs >= dyspné grad 2)
• Obehandlat eller metastaserande feokromocytom

• Planerad pågående behandling med andra läkemedel som anses potentiellt ha negativa interaktioner med någon av de mediciner som ingår i studiebehandlingen, till exempel:

  • Alfa 1-blockerare
  • Kärlvidgande medel, såsom nitrater
  • Andra PDE5-hämmare, t.ex. vardenafil, tadalafil
  • Terapeutisk antikoagulering med vitamin K-antagonister (t.ex. warfarin), hepariner och heparinoider eller direkta trombinhämmare (DTI) ** Obs: profylaktisk lågdosantikoagulation för att upprätthålla vaskulär åtkomstutrustning eller lågdos daglig acetylsalicylsyra för hjärthälsa är tillåten

  • Immunsuppressiva medel som takrolimus, leflunomid eller tofacitinib, roflumilast, pimecrolimus

    ** Obs: administrering av steroider som en del av symtomhantering eller för andra stödjande vårdändamål är tillåten

  • STARK cytokrom P450, familj 3, underfamilj A, polypeptid 4 (CYP3A4)-hämmare och/eller STARKA CYP3A4-inducerare ** Obs: om sådana läkemedel har använts måste patienter ha avbrutit dessa medel >= 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas
• Graviditet eller amning
• Medicinskt, psykologiskt eller socialt tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, kan öka patientens risk eller begränsa patientens efterlevnad av studiekrav