Undersøgelse af regorafenib og sildenafil til avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Avanceret solid tumor, der har udviklet sig under eller efter behandling med godkendte terapier, eller for hvilke der ikke er nogen standard effektiv behandling tilgængelig

• Bemærk: Patienter med solide tumorer, for hvilke regorafenib ville blive betragtet som en standardbehandling, er kvalificerede, så længe regorafenib ikke tidligere er blevet administreret

  • Målbar eller evaluerbar sygdom ved RECIST v1.1
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
  • Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1500/mm^3
  • Blodplader >= 100.000/mm^3
  • Hæmoglobin > 9 g/dL (utransfunderet)
  • Kreatinin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) for laboratoriet eller beregnet eller faktisk kreatininclearance >= 60 ml/min.
  • Proteinuri =< grad 1 (dvs. =< 1+ [30 mg/dL] ved brug af en tilfældig urinprøve eller < 1,0 g ved hjælp af en 24-timers prøve)
• Bemærk: hvis urinprøve indikerer >= grad 2 proteinuri (dvs. 2+ [100 mg/dL]), skal en 24-timers urinprøve opsamles og testes; urinprotein i 24-timers prøven skal være < 1,0 gm/24 timer • Total bilirubin =< 1,5 x ULN for laboratoriet

• Undtagelse: hvis en patient har dokumenteret Gilberts syndrom og en total bilirubin er > 1,5 x ULN, kan det totale bilirubinbehov fraviges, forudsat at det direkte bilirubin er inden for laboratoriets normale grænser (WNL)

  • Aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN for laboratoriet
  • Alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN for laboratoriet
  • Alkalisk fosfatase =< 2,5 x ULN for laboratoriet (=< 5 x ULN for patienter med kræft, der involverer lever og/eller knogler)
  • Ikke-hæmatologisk toksicitet fra tidligere cancerterapier forsvandt til =< grad 1
  • International normalized ratio (INR) er =< 1,5
  • Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN for laboratoriet
  • Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) vurderet ved ekkokardiogram inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling indikerer en LVEF på >= 50 %
  • En kvinde i den fødedygtige alder (WCBP), defineret som en kvinde, der er < 60 år og ikke har fået foretaget en hysterektomi, skal have en dokumenteret negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
  • En WCBP og en mandlig patient med en partner, der er en WCBP, skal acceptere at bruge en medicinsk accepteret metode til forebyggelse af graviditet under undersøgelsesbehandlingens varighed og i 2 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingen
  • Evne til at forstå og villighed til at underskrive samtykkeerklæringen skrevet på engelsk
• Bemærk: samtykkeformularen skal underskrives før gennemførelsen af ​​en prøvespecifik procedure

Ekskluderingskriterier:

• Meningeale metastaser eller hjernemetastaser, der er symptomatiske eller ubehandlede * Bemærk: Patienter, der er asymptomatiske og har fået foretaget billeddiagnostik efter behandling, der indikerer stabil hjernesygdom, er kvalificerede; (patienter med meningeal metastase er ikke kvalificerede, selvom de er stabile efter behandling); Bemærk også, at billeddannelse af hjernen er påkrævet inden for 8 uger før påbegyndelse af studieterapi
• Ethvert forsøgsmiddel inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Tidligere behandling med regorafenib
• Hvis sorafenib tidligere er blevet administreret, intolerance over for sorafenib
• Manglende evne til at sluge medicin
• Kendt eller mistænkt malabsorptionstilstand eller obstruktion

• Kontraindikationer til sildenafil, herunder:

  • Kendt retinitis pigmentosa
  • Anamnese med priapisme relateret til PDE5-hæmmere (f.eks. sildenafil, vardenafil, tadalafil)
  • Tilstedeværelse af ikke-maligne hæmatologiske lidelser, såsom seglcellesygdom, der kan øge risikoen for priapisme

• Kontraindikation til antiangiogene midler, herunder:

  • Alvorligt ikke-helende sår, ikke-helende sår eller knoglebrud
  • Større kirurgisk indgreb eller betydelig traumatisk skade inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
  • Lungeblødning/blødning >= grad 2 inden for 12 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
  • Enhver anden blødning/blødningshændelse >= grad 3 inden for 12 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Anamnese med organallograft inklusive hornhindetransplantation

• Enhver dokumenteret historie med trombotiske, emboliske, venøse eller arterielle hændelser, såsom cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskæmisk anfald, dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

  * Bemærk: Patienter med en tumor-associeret trombe af lokalt involverede kar bør ikke udelukkes fra at deltage i undersøgelsen

• Tegn på blødende diatese eller koagulopati
• Hvilesystolisk blodtryk (BP) < 100 mmHg
• Hypertension defineret som systolisk BP >= 140 mmHg eller diastolisk BP >= 90 mmHg trods optimal medicinsk behandling

• Aktiv eller klinisk signifikant hjertesygdom, herunder en eller flere af følgende:

  • Ustabil angina (f.eks. anginasymptomer i hvile) eller begyndende angina inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
  • Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
  • Hjertearytmier, der kræver anden antiarytmisk behandling end betablokkere
  • New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt
• Anfaldslidelse, der kræver medicin
• Alvorlig (dvs. >= grad 3) ukontrolleret infektion

• Kendt human immundefekt virus (HIV) seropositivitet

  * Bemærk: HIV-test er ikke påkrævet

• Kronisk eller aktiv hepatitis B- eller C-infektion, der kræver behandling med antiviral terapi
• Pleural effusion eller ascites, der forårsager respiratorisk kompromittering (dvs. >= grad 2 dyspnø)
• Ubehandlet eller metastatisk fæokromocytom

• Planlagt igangværende behandling med andre lægemidler, der menes at have uønskede interaktioner med en af ​​de medikamenter, der er inkluderet i undersøgelsesbehandlingen, for eksempel:

  • Alfa 1-blokkere
  • Vasodilatorer, såsom nitrater
  • Andre PDE5-hæmmere, fx vardenafil, tadalafil
  • Terapeutisk antikoagulering med vitamin K-antagonister (f.eks. warfarin), hepariner og heparinoider eller direkte trombinhæmmere (DTI'er) ** Bemærk: profylaktisk lavdosis antikoagulering for at opretholde vaskulær adgangsudstyr eller lavdosis daglig aspirin til hjertesundhed er tilladt

  • Immunsuppressiva såsom tacrolimus, leflunomid eller tofacitinib, roflumilast, pimecrolimus

    ** Bemærk: administration af steroider som led i symptombehandling eller til andre understøttende behandlingsformål er tilladt

  • STÆRK cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4)-hæmmere og/eller STÆRKE CYP3A4-inducere ** Bemærk: hvis sådanne lægemidler er blevet brugt, skal patienterne have seponeret disse midler >= 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Graviditet eller amning
• Medicinsk, psykologisk eller social tilstand, der efter investigatorens mening kan øge patientens risiko eller begrænse patientens overholdelse af undersøgelseskrav