Estudo de Regorafenib e Sildenafil para Tumores Sólidos Avançados

Critério de inclusão:

• Tumor sólido avançado que progrediu durante ou após o tratamento com terapias aprovadas ou para o qual não há terapia padrão eficaz disponível

• Observação: pacientes com tumores sólidos para os quais o regorafenibe seria considerado um tratamento padrão são elegíveis, desde que o regorafenibe não tenha sido administrado anteriormente

  • Doença mensurável ou avaliável por RECIST v1.1
  • Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500/mm^3
  • Plaquetas >= 100.000/mm^3
  • Hemoglobina > 9 g/dL (não transfundida)
  • Creatinina =< 1,5 x limite superior do normal (ULN) para o laboratório ou depuração de creatinina calculada ou real >= 60 mL/min
  • Proteinúria =< grau 1 (ou seja, =< 1+ [30 mg/dL] usando uma amostra aleatória de urina ou < 1,0 g usando uma amostra de 24 horas)
• Observação: se a amostra de urina indicar proteinúria >= grau 2 (ou seja, 2+ [100 mg/dL]), uma amostra de urina de 24 horas deve ser coletada e testada; a proteína da urina na amostra de 24 horas deve ser < 1,0 g/24 horas • Bilirrubina total = < 1,5 x LSN para o laboratório

• Exceção: se um paciente tiver a síndrome de Gilbert documentada e a bilirrubina total for > 1,5 x LSN, a necessidade de bilirrubina total pode ser dispensada desde que a bilirrubina direta esteja dentro dos limites normais (WNL) para o laboratório

  • Aspartato aminotransferase (AST) = < 2,5 x LSN para o laboratório
  • Alanina aminotransferase (ALT) =< 2,5 x LSN para o laboratório
  • Fosfatase alcalina =< 2,5 x LSN para o laboratório (=< 5 x LSN para pacientes com câncer envolvendo o fígado e/ou osso)
  • Toxicidades não hematológicas de terapias de câncer anteriores resolvidas para =< grau 1
  • Razão normalizada internacional (INR) é =< 1,5
  • Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN para o laboratório
  • A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) avaliada por ecocardiograma dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo indica uma LVEF >= 50%
  • Uma mulher com potencial para engravidar (WCBP), definida como uma mulher < 60 anos de idade e que não fez histerectomia, deve ter um teste de gravidez sérico negativo documentado dentro de 7 dias antes de iniciar o tratamento do estudo
  • Um WCBP e um paciente do sexo masculino com um parceiro que é um WCBP devem concordar em usar um método clinicamente aceito para prevenir a gravidez durante o tratamento do estudo e por 2 meses após a conclusão do tratamento do estudo
  • Capacidade de entender e vontade de assinar o formulário de consentimento escrito em inglês
• Observação: o formulário de consentimento deve ser assinado antes da realização de qualquer procedimento específico do estudo

Critério de exclusão:

• Metástases meníngeas ou metástases cerebrais sintomáticas ou não tratadas * Observação: pacientes assintomáticos e com imagens pós-tratamento que indicam doença cerebral estável são elegíveis; (pacientes com metástase meníngea não são elegíveis, mesmo que estáveis ​​após o tratamento); também, observe que a imagem cerebral é necessária dentro de 8 semanas antes do início da terapia do estudo
• Qualquer agente experimental dentro de 4 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo
• Terapia anterior com regorafenibe
• Se o sorafenibe foi administrado anteriormente, intolerância ao sorafenibe
• Incapacidade de engolir medicamentos
• Condição ou obstrução conhecida ou suspeita de má absorção

• Contra-indicações ao sildenafil, incluindo:

  • Retinite pigmentosa conhecida
  • História de priapismo relacionado a inibidores da PDE5 (por exemplo, sildenafil, vardenafil, tadalafil)
  • Presença de distúrbios hematológicos não malignos, como doença falciforme, que podem aumentar o risco de priapismo

• Contra-indicação para agentes antiangiogênicos, incluindo:

  • Ferida grave que não cicatriza, úlcera que não cicatriza ou fratura óssea
  • Procedimento cirúrgico importante ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo
  • Evento de hemorragia/sangramento pulmonar >= grau 2 dentro de 12 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo
  • Qualquer outro evento de hemorragia/sangramento >= grau 3 dentro de 12 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo
• Histórico de aloenxerto de órgão, incluindo transplante de córnea

• Qualquer história documentada de eventos trombóticos, embólicos, venosos ou arteriais, como acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar nos 6 meses anteriores ao início do tratamento do estudo

  * Observação: pacientes com trombo associado a tumor de vasos localmente envolvidos não devem ser excluídos da participação no estudo

• Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia
• Pressão arterial sistólica (PA) em repouso < 100 mmHg
• Hipertensão definida como PA sistólica >= 140 mmHg ou PA diastólica >= 90 mmHg apesar do tratamento médico ideal

• Doença cardíaca ativa ou clinicamente significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Angina instável (por exemplo, sintomas de angina em repouso) ou início de angina dentro de 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo
  • Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes de iniciar o tratamento do estudo
  • Arritmias cardíacas que requerem terapia antiarrítmica diferente de betabloqueadores
  • Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA)
• Distúrbio convulsivo que requer medicação
• Infecção descontrolada grave (ou seja, >= grau 3)

• Soropositividade conhecida do vírus da imunodeficiência humana (HIV)

  * Nota: o teste de HIV não é necessário

• Infecção por hepatite B ou C crônica ou ativa que requer tratamento com terapia antiviral
• Derrame pleural ou ascite que causa comprometimento respiratório (isto é, dispneia >= grau 2)
• Feocromocitoma não tratado ou metastático

• Tratamento contínuo planejado com outros medicamentos que podem ter interações adversas com qualquer um dos medicamentos incluídos no tratamento do estudo, por exemplo:

  • Alfa 1-bloqueadores
  • Vasodilatadores, como nitratos
  • Outros inibidores de PDE5, por exemplo, vardenafil, tadalafil
  • Anticoagulação terapêutica com antagonistas da vitamina K (por exemplo, varfarina), heparinas e heparinóides ou inibidores diretos da trombina (DTIs) ** Observação: anticoagulação profilática de baixa dose para manter dispositivos de acesso vascular ou aspirina diária de baixa dose para saúde cardíaca é permitida

  • Imunossupressores como tacrolimus, leflunomida ou tofacitinib, roflumilast, pimecrolimus

    ** Nota: a administração de esteroides como parte do controle de sintomas ou para outros fins de cuidados de suporte é permitida

  • STRONG citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP3A4) inibidores e/ou indutores STRONG CYP3A4 ** Nota: se tais medicamentos foram usados, os pacientes devem ter descontinuado esses agentes >= 2 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo
• Gravidez ou amamentação
• Condição médica, psicológica ou social que, na opinião do investigador, pode aumentar o risco do paciente ou limitar a adesão do paciente aos requisitos do estudo