Estudio de Regorafenib y Sildenafil para Tumores Sólidos Avanzados

Criterios de inclusión:

• Tumor sólido avanzado que progresó durante o después del tratamiento con terapias aprobadas o para el cual no existe una terapia efectiva estándar disponible

• Nota: los pacientes con tumores sólidos para los que regorafenib se consideraría un tratamiento estándar son elegibles siempre que no se haya administrado regorafenib previamente.

  • Enfermedad medible o evaluable por RECIST v1.1
  • Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mm^3
  • Plaquetas >= 100.000/mm^3
  • Hemoglobina > 9 g/dl (no transfundida)
  • Creatinina =< 1,5 x límite superior normal (ULN) para el laboratorio o aclaramiento de creatinina real o calculado >= 60 ml/min
  • Proteinuria =< grado 1 (es decir, =< 1+ [30 mg/dL] usando una muestra de orina aleatoria o < 1,0 g usando una muestra de 24 horas)
• Nota: si la muestra de orina indica proteinuria >= grado 2 (es decir, 2+ [100 mg/dL]), se debe recolectar y analizar una muestra de orina de 24 horas; la proteína en orina en la muestra de 24 horas debe ser < 1,0 g/24 horas • Bilirrubina total =< 1,5 x ULN para el laboratorio

• Excepción: si un paciente tiene síndrome de Gilbert documentado y la bilirrubina total es > 1,5 x ULN, se puede renunciar al requisito de bilirrubina total siempre que la bilirrubina directa esté dentro de los límites normales (WNL) para el laboratorio.

  • Aspartato aminotransferasa (AST) =< 2,5 x ULN para el laboratorio
  • Alanina aminotransferasa (ALT) =< 2,5 x ULN para el laboratorio
  • Fosfatasa alcalina =< 2,5 x LSN para el laboratorio (=< 5 x LSN para pacientes con cáncer de hígado y/o hueso)
  • Toxicidades no hematológicas de terapias anteriores contra el cáncer resueltas a =< grado 1
  • La razón normalizada internacional (INR) es =< 1.5
  • Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) =< 1,5 x ULN para el laboratorio
  • La fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) evaluada mediante ecocardiograma en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio indica una FEVI de >= 50 %
  • Una mujer en edad fértil (WCBP, por sus siglas en inglés), definida como una mujer que tiene < 60 años de edad y no se ha sometido a una histerectomía, debe tener una prueba de embarazo en suero negativa documentada dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
  • Un WCBP y un paciente masculino con una pareja que sea WCBP deben aceptar usar un método médicamente aceptado para prevenir el embarazo durante el tratamiento del estudio y durante los 2 meses posteriores a la finalización del tratamiento del estudio.
  • Capacidad para comprender y disposición para firmar el formulario de consentimiento escrito en inglés
• Nota: el formulario de consentimiento debe firmarse antes de realizar cualquier procedimiento específico del ensayo.

Criterio de exclusión:

• Metástasis meníngeas o metástasis cerebrales que son sintomáticas o no tratadas * Nota: los pacientes que son asintomáticos y se han sometido a estudios por imágenes posteriores al tratamiento que indican enfermedad cerebral estable son elegibles; (los pacientes con metástasis meníngea no son elegibles incluso si están estables después del tratamiento); también, tenga en cuenta que se requieren imágenes cerebrales dentro de las 8 semanas anteriores al inicio de la terapia del estudio
• Cualquier agente en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Terapia previa con regorafenib
• Si se administró previamente sorafenib, intolerancia a sorafenib
• Incapacidad para tragar medicamentos
• Condición u obstrucción conocida o sospechada de malabsorción

• Contraindicaciones para el sildenafilo que incluyen:

  • Retinosis pigmentaria conocida
  • Antecedentes de priapismo relacionado con inhibidores de la PDE5 (p. ej., sildenafilo, vardenafilo, tadalafilo)
  • Presencia de trastornos hematológicos no malignos, como la enfermedad de células falciformes, que pueden aumentar el riesgo de priapismo

• Contraindicación a agentes antiangiogénicos, incluyendo:

  • Herida grave que no cicatriza, úlcera que no cicatriza o fractura ósea
  • Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio
  • Hemorragia pulmonar/evento hemorrágico ≥ grado 2 en las 12 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio
  • Cualquier otro evento de hemorragia/sangrado >= grado 3 dentro de las 12 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio
• Antecedentes de aloinjerto de órganos, incluido el trasplante de córnea

• Cualquier historial documentado de eventos trombóticos, embólicos, venosos o arteriales, como accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

  * Nota: los pacientes con un trombo asociado a un tumor de vasos localmente afectados no deben ser excluidos de participar en el estudio.

• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía
• Presión arterial sistólica (PA) en reposo < 100 mmHg
• Hipertensión definida como PA sistólica >= 140 mmHg o PA diastólica >= 90 mmHg a pesar del manejo médico óptimo

• Enfermedad cardíaca activa o clínicamente significativa que incluye cualquiera de las siguientes:

  • Angina inestable (p. ej., síntomas anginosos en reposo) o aparición de angina en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio
  • Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio
  • Arritmias cardíacas que requieren tratamiento antiarrítmico distinto de los betabloqueantes
  • Insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA)
• Trastorno convulsivo que requiere medicación
• Infección no controlada grave (es decir, >= grado 3)

• Seropositividad conocida al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

  * Nota: no se requiere prueba de VIH

• Infección por hepatitis B o C crónica o activa que requiere tratamiento con terapia antiviral
• Derrame pleural o ascitis que causa compromiso respiratorio (es decir, >= disnea de grado 2)
• Feocromocitoma no tratado o metastásico

• Tratamiento en curso planificado con otros medicamentos que se cree que pueden tener interacciones adversas con cualquiera de los medicamentos incluidos en el tratamiento del estudio, por ejemplo:

  • bloqueadores alfa 1
  • Vasodilatadores, como los nitratos.
  • Otros inhibidores de la PDE5, por ejemplo, vardenafil, tadalafil
  • Anticoagulación terapéutica con antagonistas de la vitamina K (p. ej., warfarina), heparinas y heparinoides, o inhibidores directos de la trombina (DTI) ** Nota: se permite la anticoagulación profiláctica en dosis bajas para mantener los dispositivos de acceso vascular o la aspirina diaria en dosis bajas para la salud cardíaca

  • Inmunosupresores como tacrolimus, leflunomida o tofacitinib, roflumilast, pimecrolimus

    ** Nota: se permite la administración de esteroides como parte del control de los síntomas o para otros fines de atención de apoyo

  • Inhibidores FUERTES del citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4) y/o inductores FUERTES del CYP3A4 ** Nota: si se han usado dichos medicamentos, los pacientes deben haberlos interrumpido >= 2 semanas antes de iniciar el tratamiento del estudio
• Embarazo o lactancia
• Condición médica, psicológica o social que, en opinión del investigador, puede aumentar el riesgo del paciente o limitar el cumplimiento del paciente con los requisitos del estudio.