Leczenie neoadiuwantowe regorafenibem i kapecytabiną skojarzone z radioterapią w miejscowo zaawansowanym raku odbytnicy (RECAP)

Kryteria przyjęcia:

• Pisemna świadoma zgoda zgodnie z prawem szwajcarskim i przepisami ICH/GCP przed jakimikolwiek procedurami związanymi z badaniem.
• Potwierdzony histologicznie i klinicznie zaawansowany gruczolakorak. pStage 2 i 3 zgodnie z AJCC 2012, mrT3/4 N0, mrTx N1-2 cM0 ​​(ocenione przez obowiązkową tomografię komputerową klatki piersiowej/brzucha, MRI miednicy). klasyfikacja TNM; zalecane zapewnienie jakości MRI.
• Guz zlokalizowany jest w dolnej i środkowej części odbytnicy (koniec ogonowy określa się maksymalnie 12 cm od brzegu odbytu mierzonego endoskopowo).
• Wielodyscyplinarna rada ds. guzów zaleca neoadjuwantową radiochemioterapię i operację.
• Brak niedoboru DPD (obowiązkowy test na niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej DPD). Status nosiciela predefiniowanego allelu ryzyka genu dehydrogenazy dihydro-pirymidynowej (DPYD), definiowanego jako obecność co najmniej jednej z następujących mutacji: c.1679T>G, c.1905+1G>A, c.2846A> T, ok. 1129-5923C>G.
• Wiek od 18 do 75 lat.
• Stan sprawności WHO 0-1.
• Prawidłowa czynność szpiku kostnego: neutrofile ≥ 1,5 x 109/l, płytki krwi ≥ 100 x 109/l, hemoglobina ≥ 100 g/l.
• Właściwa czynność wątroby i trzustki: bilirubina ≤ 1,5 x GGN, AST/ALT/AP ≤ 2,5 x GGN, lipaza ≤ 1,5 x GGN.
• Prawidłowa czynność nerek (klirens kreatyniny wyliczony > 50 ml/min wg wzoru Cockcrofta-Gaulta).
• INR ≤ 1,5 lub PTT ≤ 1,5 x ULN (pacjenci leczeni terapeutycznie przeciwzakrzepowo nie mogą brać udziału w badaniu). Jeśli podczas leczenia próbnego wskazane jest leczenie przeciwzakrzepowe, należy zastosować heparynę drobnocząsteczkową.
• Kobiety w wieku rozrodczym stosują skuteczną antykoncepcję, nie są w ciąży i zgadzają się nie zajść w ciążę podczas leczenia próbnego i przez 8 tygodni po jego zakończeniu. Ujemny wynik testu ciążowego przed włączeniem do badania jest wymagany od wszystkich kobiet w wieku rozrodczym.
• Mężczyźni zgadzają się na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia próbnego i 8 tygodni po jego zakończeniu.

Kryteria wyłączenia:

• Historia hematologicznego lub pierwotnego nowotworu litego, chyba że remisja trwa co najmniej 3 lata od rejestracji, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka szyjki macicy in situ lub zlokalizowanego nieczerniakowego raka skóry.
• Jednoczesne lub niedawne (w ciągu 30 dni od rejestracji) leczenie jakimkolwiek innym eksperymentalnym lekiem.
• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie raka odbytnicy.
• Poważna operacja lub poważny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed rejestracją (akceptowana kolostomia).
• Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinawir, pozakonazol, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, worykonazol) lub silne induktory CYP3A4 (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca) w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania leku (jeśli okres półtrwania leku u pacjentów jest znany), w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed rozpoczęciem leczenia próbnego (patrz http://medicine .iupui.edu/).
• Ciężka lub niekontrolowana choroba układu krążenia (zastoinowa niewydolność serca NYHA II-IV), niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu ostatnich sześciu miesięcy, poważne zaburzenia rytmu wymagające leczenia (z wyjątkiem migotania przedsionków lub napadowego częstoskurczu nadkomorowego), znaczne wydłużenie odstępu QT ( odstęp QTc >460 ms), niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (utrzymujące się ciśnienie skurczowe > 150 mm Hg i/lub rozkurczowe > 100 mm Hg pomimo leczenia hipotensyjnego).
• Pacjenci z dowodami lub historią jakiejkolwiek skazy krwotocznej, niezależnie od ciężkości.
• Jakikolwiek krwotok lub krwawienie stopnia ≥ 3, NCI-CTCAE v4.03 w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia próbnego.
• Znaczący białkomocz: Dodatni wynik testu paskowego 2+ i wyższy, jeśli potwierdzono białkomocz ≥ 3,5 g/24 h mierzony stosunkiem białka do kreatyniny w moczu (≥ stopień 3, NCI-CTCAE v4.0).
• Pacjenci z rozpoznaną hepatopatią, taką jak marskość lub choroby, takie jak Morbus Gilbert Meulengracht.
• Śródmiąższowa choroba płuc z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi utrzymującymi się w momencie wyrażenia świadomej zgody.
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub aktywne przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C lub typu B lub jakakolwiek niekontrolowana aktywna infekcja ogólnoustrojowa wymagająca dożylnego (iv) leczenia przeciwbakteryjnego.
• Brak integralności fizycznej górnego odcinka przewodu pokarmowego lub zespół złego wchłaniania.
• Historia alloprzeszczepów narządów.
• Znana nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków, grup badanych leków lub substancji pomocniczych w preparacie.
• Pacjenci karmiący piersią.
• Wszelkie leki przeciwwskazane do stosowania z lekami próbnymi zgodnie z zatwierdzoną przez Swissmedic informacją o produkcie.
• Wszelkie inne poważne schorzenia medyczne, psychiatryczne, psychologiczne, rodzinne lub geograficzne, które w ocenie badacza mogą zakłócać planowany stopień zaawansowania, leczenie i obserwację, wpływać na przestrzeganie zaleceń przez pacjenta lub narażać pacjenta na wysokie ryzyko powikłań związanych z leczeniem .