Trattamento neoadiuvante con Regorafenib e capecitabina in combinazione con radioterapia nel carcinoma del retto localmente avanzato (RECAP)

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto secondo la legge svizzera e i regolamenti ICH/GCP prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
• Adenocarcinoma istologicamente confermato e clinicamente avanzato. pStage 2 e 3 secondo AJCC 2012, mrT3/4 N0, mrTx N1-2 cM0 ​​(valutato mediante TAC obbligatoria torace/addome, MRI pelvi). classificazione TNM; garanzia di qualità della risonanza magnetica raccomandata.
• Il tumore si trova nel retto inferiore e medio (l'estremità caudale è definita a un massimo di 12 cm dal margine anale misurato mediante endoscopia).
• Un comitato multidisciplinare per i tumori raccomanda la radiochemioterapia e la chirurgia neoadiuvanti.
• Nessun deficit di DPD (test del deficit di diidro-pirimidina deidrogenasi DPD obbligatorio). Stato di portatore di un allele di rischio predefinito del gene della diidropirimidina deidrogenasi (DPYD), definito come la presenza di almeno una delle seguenti mutazioni: c.1679T>G, c.1905+1G>A, c.2846A> T, c.1129-5923C>G.
• Età da 18 a 75 anni.
• Stato delle prestazioni dell'OMS 0-1.
• Adeguata funzionalità del midollo osseo: neutrofili ≥ 1,5 x 109/L, piastrine ≥ 100 x 109/L, emoglobina ≥ 100 g/L.
• Funzionalità epatica e pancreatica adeguata: bilirubina ≤ 1,5 x ULN, AST/ALT/AP ≤ 2,5 x ULN, lipasi ≤ 1,5 x ULN.
• Funzionalità renale adeguata (clearance della creatinina calcolata > 50 ml/min, secondo la formula di Cockcroft-Gault).
• INR ≤ 1,5 o PTT ≤ 1,5 x ULN (i pazienti sottoposti a terapia anticoagulante non possono partecipare allo studio). Se l'anticoagulante è indicato durante il trattamento di prova, deve essere utilizzata eparina a basso peso molecolare.
• Le donne in età fertile usano misure contraccettive efficaci, non sono in stato di gravidanza e accettano di non rimanere incinte durante il trattamento di prova e durante le 8 settimane successive. Un test di gravidanza negativo prima dell'inclusione nella sperimentazione è richiesto per tutte le donne in età fertile.
• Gli uomini accettano di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento di prova e 8 settimane successive.

Criteri di esclusione:

• - Anamnesi di tumore maligno ematologico o primitivo di tumore solido, a meno che non sia in remissione da almeno 3 anni dalla registrazione, ad eccezione del carcinoma cervicale adeguatamente trattato in situ o del carcinoma cutaneo localizzato non melanoma.
• Trattamento concomitante o recente (entro 30 giorni dalla registrazione) con qualsiasi altro farmaco sperimentale.
• Qualsiasi trattamento precedente per il cancro del retto.
• Chirurgia maggiore o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima della registrazione (colostomia accettata).
• Inibitori forti concomitanti del CYP3A4 (ad es. claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazolo) o forti induttori del CYP3A4 (ad es. carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni) entro 28 giorni o 5 emivite del farmaco (se l'emivita del farmaco nei pazienti è nota), a seconda di quale sia più breve, prima dell'inizio del trattamento sperimentale (vedere http://medicine .iupui.edu/).
• Malattie cardiovascolari gravi o non controllate (insufficienza cardiaca congestizia NYHA II-IV), angina pectoris instabile, storia di infarto del miocardio negli ultimi sei mesi, aritmie gravi che richiedono farmaci (ad eccezione della fibrillazione atriale o della tachicardia parossistica sopraventricolare), significativo prolungamento dell'intervallo QT ( intervallo QTc >460 msec), ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica sostenuta > 150 mm Hg e/o diastolica > 100 mm Hg nonostante la terapia antipertensiva).
• Pazienti con evidenza o anamnesi di qualsiasi diatesi emorragica, indipendentemente dalla gravità.
• Qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento ≥ Grado 3, NCI-CTCAE v4.03 entro 4 settimane prima dell'inizio del farmaco di prova.
• Proteinuria significativa: Dipstick positivo 2+ e maggiore se viene confermata proteinuria ≥ 3,5 g/24 h misurata dal rapporto proteine-creatinina nelle urine (≥ Grado 3, NCI-CTCAE v4.0).
• Pazienti con epatopatia nota come cirrosi o malattie come Morbus Gilbert Meulengracht.
• Malattia polmonare interstiziale con segni e sintomi in corso al momento del consenso informato.
• Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione cronica attiva da virus dell'epatite C o dell'epatite B o qualsiasi infezione sistemica attiva non controllata che richieda un trattamento antimicrobico per via endovenosa (iv).
• Mancanza di integrità fisica del tratto gastrointestinale superiore o sindrome da malassorbimento.
• Storia di allotrapianti di organi.
• Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci sperimentali, classi di farmaci sperimentali o eccipienti nella formulazione.
• Pazienti che allattano.
• Eventuali farmaci concomitanti controindicati per l'uso con i farmaci sperimentali secondo le informazioni sul prodotto approvate da Swissmedic.
• Qualsiasi altra grave condizione medica, psichiatrica, psicologica, familiare o geografica sottostante, che a giudizio dello sperimentatore può interferire con la stadiazione, il trattamento e il follow-up pianificati, influenzare la compliance del paziente o esporre il paziente ad alto rischio di complicanze correlate al trattamento .