Pembrolizumab w skojarzeniu z doksorubicyną w zaawansowanym, nawracającym lub przerzutowym raku endometrium (TOPIC)

Kryteria przyjęcia:

1. Być chętnym i zdolnym do wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody na badanie. Uczestnik może również wyrazić zgodę na przyszłe badania biomedyczne. Uczestnik może jednak uczestniczyć w badaniu głównym bez udziału w przyszłych badaniach biomedycznych
2. Mieć >18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
3. Mają udokumentowany histologicznie lub cytologicznie, zaawansowany (przerzutowy i/lub nieoperacyjny) rak endometrium, który jest nieuleczalny iw przypadku którego wcześniejsza chemioterapia oparta na związkach platyny jako leczenie pierwszego rzutu okazała się nieskuteczna. Kwalifikują się wszystkie histologie nabłonka endometrium, w tym: rak endometrioidalny, rak surowiczy, rak jasnokomórkowy, płaskonabłonkowy lub rak mięsak. Mięsaki i guzy mezenchymalne są wykluczone.

4. Kwalifikujące się pacjentki musiały mieć wcześniej tylko 1 linię ogólnoustrojowej chemioterapii opartej na platynie z powodu zaawansowanego, nawrotowego lub przerzutowego raka endometrium. Pacjenci, którzy przeszli wcześniej 2 lub więcej schematów chemioterapii z powodu zaawansowanego, nawrotowego lub przerzutowego raka endometrium, nie są dopuszczeni.

   Uwaga: Wcześniejsza chemioterapia neoadiuwantowa lub adjuwantowa zawarta w leczeniu początkowym może nie być uważana za leczenie pierwszego lub późniejszego rzutu, chyba że takie leczenie zostało zakończone mniej niż 6 miesięcy przed obecnym nawrotem nowotworu. Wcześniejsze leczenie może obejmować chemioterapię, chemioterapię/radioterapię i/lub terapię konsolidującą/podtrzymującą.

   Wcześniejsze leczenie hormonalne nie jest uważane za linię terapii w żadnym przypadku. Dozwolona jest wcześniejsza terapia celowana, która nie jest skierowana przeciwko szlakowi PD-1, PD-L1, PD-L2 ani żadnemu innemu immunomodulującemu mAb (w tym ipilimumabowi i innym przeciwciałom lub lekom swoiście ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych).

5. Mieć mierzalną chorobę w oparciu o RECIST 1.1, zdefiniowaną jako co najmniej 1 zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej 1 wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania). Każda zmiana musi mieć długość ≥ 10 mm w osi długiej, gdy jest mierzona za pomocą tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub pomiaru suwmiarką podczas badania klinicznego. Węzły chłonne muszą mieć ≥ 15 mm w osi krótkiej, gdy są mierzone za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego. Zmiany nowotworowe zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeśli w takich zmianach wykazano progresję zgodnie z kryteriami RECIST 1.1. Pacjenci muszą mieć radiologiczne dowody progresji choroby po ostatniej linii leczenia. Obszary wcześniejszej radioterapii mogą nie służyć jako mierzalna choroba, chyba że istnieją dowody na progresję po radioterapii zgodnie z kryteriami RECIST 1.1. Pacjenci z tylko jednym obszarem mierzalnej choroby, którzy wyrażą zgodę na biopsję, nadal kwalifikują się.
6. Dostępność świeżych lub archiwalnych próbek guza FFPE do analizy w celu analizy biomarkerów ze zmiany nowotworowej, która nie była wcześniej napromieniowana (wyjątki można rozważyć po konsultacji ze sponsorem). (Szczegółowe instrukcje znajdują się w Instrukcji Procedur). Bądź chętny do dostarczenia tkanki z nowo uzyskanej biopsji gruboigłowej lub biopsji wycinającej zmiany nowotworowej, jeśli archiwalne próbki nie są dostępne. Nowo pobrana jest zdefiniowana jako próbka pobrana do 4 tygodni (28 dni) przed rozpoczęciem leczenia w dniu 1.
7. Mieć stan sprawności 0 lub 1 w skali sprawności ECOG.
8. Wykazać odpowiednią czynność narządów, jak określono w Tabeli 2, wszystkie badania przesiewowe w laboratoriach należy wykonać w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia.
9. Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy. Kobiety w wieku rozrodczym (sekcja 5.7.3) muszą być chętne do stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji, jak opisano w sekcji 5.7.2 – Antykoncepcja, przez cały czas trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

1. Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował badane urządzenie w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia.
2. Otrzymanie 2 lub więcej wcześniejszych schematów chemioterapii zaawansowanego, nawrotowego lub przerzutowego raka endometrium
3. Zawał mięśnia sercowego, ostra choroba zapalna serca, niestabilna dusznica bolesna lub niekontrolowana arytmia w ciągu ostatnich 6 miesięcy w wywiadzie.
4. Zaburzona czynność serca zdefiniowana jako frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% (lub poniżej dolnej granicy normy miejsca badania) mierzona metodą MUGA lub ECHO. Planowane jednoczesne stosowanie leków potencjalnie kardiotoksycznych.
5. Wcześniejsza chemioterapia oparta na antracyklinach.
6. Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.
7. Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)
8. Nadwrażliwość na pembrolizumab, doksorubicynę lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
9. Miał wcześniej przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.
10. Miał wcześniej chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem. Uwaga: Osoby z neuropatią stopnia ≤ 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania. Uwaga: Jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii. Uwaga: Radioterapia paliatywna w ciągu 2 tygodni przed badaniem jest dozwolona pod warunkiem, że leczone miejsce nie zostanie później wykorzystane jako docelowe zmiany chorobowe zgodnie z RECIST v.1.1 w celu oceny odpowiedzi guza w badaniu.
11. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka kolczystokomórkowego skóry, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię lub raka szyjki macicy in situ.
12. Ma znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w obrazowaniu przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększający się mózg przerzutów i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej.
13. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
14. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc.
15. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
16. Ma historię lub obecne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
17. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
18. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się zajścia w ciążę w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku.
19. Uczestniczył wcześniej w jakimkolwiek innym badaniu pembrolizumabu (MK-3475) lub był wcześniej leczony anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2 lub jakimkolwiek innym immunomodulującym mAb (w tym ipilimumabem i jakimkolwiek innym przeciwciałem) lub lek specyficznie ukierunkowany na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych)
20. Ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Żadne badanie na obecność wirusa HIV nie jest wymagane, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia. Ma znaną historię zapalenia wątroby typu B (antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] lub jest dodatni) Uwaga: Bez znanej historii należy przeprowadzić testy w celu określenia kwalifikowalności. Badanie przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (Ab) jest dozwolone w celach przesiewowych w krajach, w których HCV RNA nie jest częścią standardowej opieki.
21. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii. Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
22. Każdy inny stan, który w ocenie Badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym ze względów bezpieczeństwa lub zgodności z procedurami badania klinicznego, np. infekcja/zapalenie, problemy społeczne/psychologiczne.