Pembrolizumab in Kombination mit Doxorubicin bei fortgeschrittenem, rezidivierendem oder metastasiertem Endometriumkarzinom (TOPIC)

Einschlusskriterien:

1. Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung für die Studie abzugeben. Der Proband kann auch eine Einwilligung/Zustimmung für Future Biomedical Research erteilen. Der Proband kann jedoch an der Hauptstudie teilnehmen, ohne an Future Biomedical Research teilzunehmen
2. Seien Sie am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung > 18 Jahre alt.
3. Haben Sie ein histologisch oder zytologisch dokumentiertes, fortgeschrittenes (metastasiertes und/oder inoperables) Endometriumkarzinom, das unheilbar ist und bei dem eine vorherige platinbasierte Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung fehlgeschlagen ist. Alle epithelialen Endometriumhistologien sind geeignet, einschließlich: endometrioides, seröses, klarzelliges Karzinom, Plattenepithelkarzinom oder Karzinosarkom. Sarkome und mesenchymale Tumoren sind ausgeschlossen.

4. Teilnahmeberechtigte Probandinnen dürfen nur 1 vorherige systemische platinbasierte Chemotherapie gegen fortgeschrittenen, rezidivierenden oder metastasierten Endometriumkrebs erhalten haben. Patientinnen, die bereits 2 oder mehr Chemotherapien gegen fortgeschrittenes, rezidivierendes oder metastasiertes Endometriumkarzinom erhalten haben, sind nicht zugelassen.

   Hinweis: Eine frühere neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie, die Teil der Erstbehandlung war, darf nicht als Erst- oder Spätbehandlung angesehen werden, es sei denn, diese Behandlungen wurden weniger als 6 Monate vor dem aktuellen Tumorrezidiv abgeschlossen. Die vorherige Behandlung kann Chemotherapie, Chemotherapie/Strahlentherapie und/oder Konsolidierungs-/Erhaltungstherapie umfassen.

   Eine vorangegangene Hormonbehandlung wird in keinem Setting als Therapielinie angesehen. Eine vorherige zielgerichtete Therapie, die nicht gegen den PD-1-, PD-L1-, PD-L2-Signalweg oder andere immunmodulierende mAb gerichtet ist (einschließlich Ipilimumab und alle anderen Antikörper oder Arzneimittel, die spezifisch auf die T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielen), ist zulässig.

5. Eine messbare Erkrankung basierend auf RECIST 1.1 haben, definiert als mindestens 1 Läsion, die in mindestens 1 Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) genau gemessen werden kann. Jede Läsion muss ≥ 10 mm in der Längsachse sein, gemessen durch CT, MRT oder Caliper-Messung durch klinische Untersuchung. Lymphknoten müssen ≥ 15 mm in der kurzen Achse sein, wenn sie mit CT oder MRT gemessen werden. Tumorläsionen, die in einem zuvor bestrahlten Areal liegen, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression gemäß RECIST 1.1-Kriterien nachgewiesen wurde. Die Patienten müssen einen röntgenologischen Nachweis der Krankheitsprogression nach der letzten Behandlungslinie haben. Bereiche mit vorheriger Bestrahlung dienen möglicherweise nicht als messbare Krankheit, es sei denn, es gibt Hinweise auf eine Progression nach der Bestrahlung gemäß den RECIST 1.1-Kriterien. Patienten mit nur einem Bereich einer messbaren Erkrankung, die einer Biopsie zustimmen, sind weiterhin förderfähig.
6. Verfügbarkeit von frischen oder archivierten FFPE-Tumorproben zur Analyse für die Biomarkeranalyse aus einer Tumorläsion, die zuvor nicht bestrahlt wurde (Ausnahmen können nach Rücksprache mit dem Sponsor in Betracht gezogen werden). (Detaillierte Anweisungen finden Sie im Verfahrenshandbuch). Seien Sie bereit, Gewebe aus einem neu gewonnenen Kern oder einer Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion bereitzustellen, wenn keine Archivprobe verfügbar ist. Neu erhalten ist definiert als eine Probe, die bis zu 4 Wochen (28 Tage) vor Beginn der Behandlung an Tag 1 entnommen wurde.
7. Einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der ECOG-Leistungsskala haben.
8. Nachweis einer angemessenen Organfunktion wie in Tabelle 2 definiert, alle Screening-Labore sollten innerhalb von 7 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden.
9. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter (Abschnitt 5.7.3) müssen bereit sein, für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, wie in Abschnitt 5.7.2 – Empfängnisverhütung beschrieben.

Ausschlusskriterien:

1. Ist derzeit an einer Studie beteiligt und erhält eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis verwendet.
2. Erhalt von 2 oder mehr vorherigen Chemotherapieschemata für fortgeschrittenen, rezidivierenden oder metastasierten Endometriumkrebs
3. Vorgeschichte von Myokardinfarkt, akuter entzündlicher Herzerkrankung, instabiler Angina oder unkontrollierter Arrhythmie innerhalb der letzten 6 Monate.
4. Beeinträchtigte Herzfunktion, definiert als linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % (oder unter der unteren Normgrenze des Studienzentrums), gemessen mit MUGA oder ECHO. Geplante gleichzeitige Anwendung potenziell kardiotoxischer Medikamente.
5. Vorherige Anthrazyklin-basierte Chemotherapie.
6. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
7. Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis)
8. Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab, Doxorubicin oder einen der sonstigen Bestandteile.
9. Hatte einen vorherigen monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb) innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 oder wer hat sich nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) von unerwünschten Ereignissen aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.
10. Hat innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 eine vorherige Chemotherapie, gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder Strahlentherapie erhalten oder sich von Nebenwirkungen aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn). Hinweis: Probanden mit einer Neuropathie ≤ Grad 2 sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren. Hinweis: Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben. Hinweis: Eine palliative Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der Studie ist zulässig, vorausgesetzt, dass die behandelte Stelle anschließend nicht als Zielläsion gemäß RECIST v.1.1 zum Zweck der Beurteilung des Tumoransprechens in der Studie verwendet wird.
11. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die potenziell kurativ therapiert wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome.
12. Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird.
13. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
14. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis.
15. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
16. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
17. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
18. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
19. Hat zuvor an einer anderen Pembrolizumab (MK-3475)-Studie teilgenommen oder eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2- oder einem anderen immunmodulierenden mAb (einschließlich Ipilimumab und anderen Antikörpern) erhalten oder Medikament, das spezifisch auf T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Wege abzielt)
20. Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). Es sind keine HIV-Tests erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben. Hat eine bekannte Vorgeschichte oder ist positiv für Hepatitis B (Hepatitis B-Oberflächenantigen [HBsAg] Hinweis: Ohne bekannte Vorgeschichte müssen Tests durchgeführt werden, um die Eignung zu bestimmen. Hepatitis-C-Antikörper (Ak)-Tests sind zu Screening-Zwecken in Ländern erlaubt, in denen HCV-RNA nicht Teil der Standardbehandlung ist.
21. Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
22. Jeder andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes aufgrund von Sicherheitsbedenken oder der Einhaltung der klinischen Studienverfahren gegen die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie sprechen würde, z. B. Infektion/Entzündung, soziale/psychologische Probleme.