PRS-343 w HER2-dodatnich guzach litych

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisana świadoma zgoda na piśmie uzyskana przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury badawczej, w tym wstępnej selekcji i procedur przesiewowych.
2. Mężczyźni i kobiety ≥18 lat.

3. Zwiększanie dawki: Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie nieoperacyjnego/miejscowo zaawansowanego i/lub przerzutowego guza litego HER2+, dla którego standardowe terapie nie są dostępne, nie są już skuteczne, nie są tolerowane lub zostały odrzucone przez pacjenta.

   Kohorta ekspansji: Miejscowo zaawansowane lub przerzutowe guzy lite HER2+ uważane za prawdopodobnie reagujące na ukierunkowanego na HER2 agonistę CD137 (np. żołądka/żołądkowo-przełykowego/przełykowego, piersi, pęcherza moczowego).

4. Kohorta zwiększania dawki i ekspansji: guzy HER2+ udokumentowane raportem z patologii klinicznej:

   1. Ocena statusu HER2 u pacjentek z rakiem piersi powinna być w miarę możliwości zgodna z kryteriami Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) z 2013 roku (37).
   2. Ocena statusu HER2 u pacjentów z gruczolakorakiem żołądka i połączenia żołądkowo-przełykowego powinna być zgodna z kryteriami opublikowanymi przez Ruschoffa i wsp. (38) w miarę możliwości.
   3. Ocena stanu HER2 u pacjentów z rakiem innym niż piersi/żołądka może być zgodna z lokalnymi kryteriami instytucjonalnymi. Kryteria te powinny być udostępnione Sponsorowi.
   4. U wszystkich pacjentów z rakiem piersi i rakiem żołądka/połączenia żołądkowo-przełykowego należy wykonać badanie HER2 przy użyciu testu zatwierdzonego przez FDA w laboratorium certyfikowanym przez Clinical Laboratory Improvement Improvement (CLIA).
   5. Pacjenci, u których kliniczny raport patologiczny zawiera tylko IHC jako 3+ (bez odruchu na ISH), mogą zostać włączeni bez pisemnego raportu o liczbie kopii HER2 ustalonej przez ISH, pod warunkiem, że ośrodek badawczy potwierdzi, że dostępna jest archiwalna tkanka.
5. Pacjenci z rakiem piersi oraz rakiem żołądka i połączenia żołądkowo-przełykowego musieli wcześniej otrzymać co najmniej 1 terapię ukierunkowaną na HER2 z powodu choroby zaawansowanej/z przerzutami.
6. Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
7. Szacunkowa długość życia co najmniej 3 miesiące.
8. Mierzalna choroba zgodnie z RECIST v1.1.

9. Odpowiednia funkcja narządów zgodnie z poniższą definicją:

   1. AspAT i AlAT w surowicy ≤ 3 X GGN
   2. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x GGN
   3. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 X GGN LUB współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta ≥ 50 ml/min
   4. Hemoglobina ≥ 9 g/dl
   5. ANC ≥ 1500/mm3
   6. Liczba płytek krwi ≥ 75 000/mm3
   7. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) określona za pomocą echokardiogramu lub skanu wielobramkowego ≥ 50%
10. Jakakolwiek wcześniejsza skumulowana dawka doksorubicyny musi wynosić ≤ 360 mg/m2; wcześniejsza skumulowana dawka epirubicyny musi wynosić ≤ 720 mg/m2 pc.
11. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 96 godzin przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku.
12. Kobiety nie mogą karmić piersią.
13. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez cały okres leczenia badanym lekiem PRS-343 plus 90 dni po zakończeniu leczenia.
14. Mężczyźni aktywni seksualnie z kobietami w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez cały czas leczenia badanym lekiem PRS 343 plus 90 dni po zakończeniu leczenia.

Kryteria wyłączenia:

1. Znane niekontrolowane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Uwaga: Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (bez dowodów na progresję w badaniach obrazowych przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku i jakiekolwiek objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowe lub powiększających się przerzutów do mózgu i są klinicznie stabilne bez sterydów przez co najmniej 7 dni przed leczeniem w ramach badania. Rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych wyklucza pacjenta z udziału w badaniu niezależnie od stabilności klinicznej.
2. Historia ostrych zespołów wieńcowych, w tym zawał mięśnia sercowego, pomostowanie aortalno-wieńcowe, niestabilna dusznica bolesna, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie w ciągu ostatnich 24 tygodni.
3. Przebyta lub aktualna niewydolność serca klasy II, III lub IV zgodnie z systemem klasyfikacji czynnościowej Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA) (Załącznik B).
4. Historia spadku frakcji wyrzutowej poniżej dolnej granicy normy po trastuzumabie i/lub pertuzumabie.
5. Warunki medyczne, psychiatryczne, poznawcze lub inne, które zagrażają zdolności pacjenta do zrozumienia informacji o pacjencie, wyrażenia świadomej zgody, przestrzegania protokołu badania lub ukończenia badania.
6. Jakakolwiek ciężka współistniejąca choroba lub stan (w tym aktywne infekcje, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc), które w ocenie badacza mogą spowodować, że udział pacjenta w badaniu będzie nieodpowiedni.
7. wcześniej znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV); lub wirusowe zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C. Pacjenci z dodatnim wynikiem przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBcAb) wymagają oceny i monitorowania stanu kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) wirusa; pacjenci z dodatnim wynikiem przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) mogą zostać włączeni, jeśli kwas rybonukleinowy (RNA) HCV jest ujemny. Pacjenci z utajonym lub czynnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B są wykluczeni z kohorty otrzymującej obinutuzumab przed leczeniem.
8. Historia reakcji związanych z infuzją na jakikolwiek składnik/substancję pomocniczą PRS-343.
9. Ogólnoustrojowa terapia sterydowa (>10 mg prednizonu na dobę lub odpowiednik) lub jakakolwiek inna forma terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku (Uwaga: steroidy miejscowe, wziewne, donosowe i do oczu nie są zabronione). Kryterium to nie dotyczy pacjentów otrzymujących obinutuzumab w ramach leczenia wstępnego.
10. Choroba autoimmunologiczna, która w przeszłości wymagała leczenia ogólnoustrojowego (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) jest dozwolona.
11. Nie powrócił do stanu wyjściowego przed leczeniem lub do stopnia 1., z wyjątkiem łysienia, niedokrwistości (hemoglobina musi spełniać kryteria włączenia do badania) i neuropatii obwodowej (która musiała ustąpić do stopnia ≤ 2.), nudności i biegunki, jeśli leczenie przeciwwymiotne i przeciwbiegunkowe nie zostało wyczerpane.
12. Występowanie drugiego nowotworu pierwotnego w wywiadzie, z wyjątkiem 1) nieczerniakowego raka skóry leczonego wyleczalnie, 2) raka in situ szyjki macicy lub piersi leczonego wyleczalnie lub 3) innego nowotworu bez znanej aktywnej choroby i niepoddanego leczeniu w ciągu ostatnich 2 lata.
13. Otrzymanie leczenia eksperymentalnego w ciągu 3 tygodni od zaplanowanego dawkowania w cyklu 1, dzień 1 (C1D1).
14. Otrzymanie chemioterapii cytotoksycznej w ciągu 3 tygodni (6 tygodni dla nitrozomoczników i mitomycyny C) od zaplanowanego dawkowania C1D1.
15. Otrzymanie radioterapii w ciągu 3 tygodni od zaplanowanego podania dawki C1D1, chyba że promieniowanie obejmowało ograniczone pole do struktur innych niż trzewne (np. przerzuty do kości kończyn).
16. Otrzymanie leczenia immunoterapią, terapiami biologicznymi, celowanymi małymi cząsteczkami, terapiami hormonalnymi w ciągu 3 tygodni od zaplanowanego dawkowania C1D1.
17. Otrzymanie trastuzumabu lub ado-trastuzumabu emtanzyny lub innego eksperymentalnego leku, który angażuje ten sam epitop co trastuzumab w ciągu 4 tygodni od zaplanowanego dawkowania C1D1.
18. Jednoczesna rejestracja w innym terapeutycznym badaniu klinicznym.
19. Poważna operacja w ciągu 3 tygodni od zaplanowanego podania dawki C1D1.