PRS-343 i HER2-positive solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet skriftligt informeret samtykke opnået før udførelse af en undersøgelsesprocedure, herunder præscreening og screeningsprocedurer.
2. Mænd og kvinder ≥18 år.

3. Dosiseskalering: Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af uoperabel/lokalt fremskreden og/eller metastatisk HER2+ solid tumor malignitet, og for hvilken standardbehandlinger ikke er tilgængelige, ikke længere er effektive, ikke tolereres eller er blevet afvist af patienten.

   Ekspansionskohorte: Lokalt fremskredne eller metastatiske HER2+ solide tumorer, der anses for sandsynlige at reagere på en HER2-målrettet CD137-agonist (f. gastrisk/gastroøsofageal/esophageal, bryst, blære).

4. Dosiseskalering og ekspansionskohorte: HER2+ tumorer dokumenteret af klinisk patologisk rapport:

   1. Vurdering af HER2-status hos patienter med brystkræft bør følge 2013 American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) kriterierne (37) som praktisk muligt.
   2. Vurdering af HER2-status hos patienter med gastrisk og gastroøsofageal junction adenocarcinom bør følge kriterierne offentliggjort af Ruschoff et al. (38) som praktisk muligt.
   3. Vurdering af HER2-status hos patienter med ikke-bryst-/ikke-mavekræft kan følge lokale institutionelle kriterier. Disse kriterier bør stilles til rådighed for sponsoren.
   4. Alle patienter med brystkræft og gastrisk/gastroøsofageal junction-kræft bør have HER2-test udført ved hjælp af en FDA-godkendt test i et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certificeret laboratorium.
   5. Patienter, for hvilke den kliniske patologirapport kun omfatter IHC som 3+ (afspejler ikke ISH), kan tilmeldes uden skriftlig rapport om ISH-bestemt HER2-kopinummer, forudsat at undersøgelsesstedet bekræfter, at arkivvæv er tilgængeligt.
5. Patienter med brystkræft og gastrisk og gastroøsofageal overgangskræft skal have modtaget mindst 1 tidligere HER2 målrettet behandling for fremskreden/metastatisk sygdom.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 0-1.
7. Estimeret forventet levetid på mindst 3 måneder.
8. Målbar sygdom i henhold til RECIST v1.1.

9. Tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor:

   1. Serum AST og ALT ≤ 3 X ULN
   2. Total serumbilirubin ≤ 1,5 X ULN
   3. Serumkreatinin ≤ 1,5 X ULN ELLER beregnet glomerulær filtrationshastighed (GFR) ved Cockcroft-Gaults formel ≥ 50 ml/min.
   4. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
   5. ANC ≥ 1500/mm3
   6. Blodpladeantal ≥ 75.000/mm3
   7. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) bestemt ved ekkokardiogram eller multi-gated opsamlingsscanning ≥ 50 %
10. Enhver tidligere kumulativ doxorubicindosis skal være ≤ 360 mg/m2; forudgående kumulativ epirubicindosis skal være ≤ 720 mg/m2.
11. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 96 timer før start af studielægemidlet.
12. Kvinder må ikke amme.
13. Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) i hele behandlingen med undersøgelseslægemidlet PRS-343 plus 90 dage efter afslutning af behandlingen.
14. Mænd, der er seksuelt aktive med kvinder i den fødedygtige alder, skal indvillige i at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) i hele behandlingen med undersøgelseslægemidlet PRS 343 plus 90 dage efter endt behandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Kendte ukontrollerede metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Bemærk: Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddiagnostik i mindst 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på nye eller forstørrende hjernemetastaser og er klinisk stabile fra steroider i mindst 7 dage før undersøgelsesbehandling. Karcinomatøs meningitis udelukker en patient fra undersøgelsesdeltagelse uanset klinisk stabilitet.
2. Anamnese med akutte koronare syndromer, herunder myokardieinfarkt, koronar bypassgraft, ustabil angina, koronar angioplastik eller stenting inden for de seneste 24 uger.
3. Anamnese med eller nuværende klasse II, III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) funktionelle klassifikationssystem (tillæg B).
4. Anamnese med ejektionsfraktion faldet under den nedre normalgrænse med trastuzumab og/eller pertuzumab.
5. Medicinske, psykiatriske, kognitive eller andre tilstande, der kompromitterer patientens evne til at forstå patientinformationen, give informeret samtykke, overholde undersøgelsesprotokollen eller fuldføre undersøgelsen.
6. Enhver alvorlig samtidig sygdom eller tilstand (herunder aktive infektioner, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom), som efter investigators vurdering ville gøre undersøgelsesdeltagelse upassende for patienten.
7. Tidligere kendt infektion med human immundefektvirus (HIV); eller hepatitis B eller hepatitis C infektion. Patienter med positivt hepatitis B kerneantistof (HBcAb) kræver vurdering og monitorering af virus deoxyribonukleinsyre (DNA) status; patienter med positivt hepatitis C-virus (HCV) kerneantistof kan tilmeldes, hvis HCV-ribonukleinsyre (RNA) er negativ. Patienter med latent eller aktiv hepatitis B-infektion er udelukket fra førbehandlingskohorten, der får obinutuzumab.
8. Anamnese med infusionsreaktioner på enhver komponent/hjælpestof i PRS-343.
9. Systemisk steroidbehandling (>10 mg dagligt prednison eller tilsvarende) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (Bemærk: topiske, inhalerede, nasale og oftalmiske steroider er ikke forbudt). Dette kriterium gælder ikke for patienter, der får obinutuzumab som forbehandling.
10. Autoimmun sygdom, der tidligere har krævet systemisk behandling (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) er tilladt.
11. Er ikke kommet sig over den negative virkning af tidligere anticancerbehandlinger til før-behandlingens baseline eller grad 1 bortset fra alopeci, anæmi (hæmoglobin skal opfylde undersøgelsens inklusionskriterier) og perifer neuropati (som skal være kommet sig til ≤ grad 2) kvalme og diarré, hvis anti-emetisk og anti-diarré behandling er ikke udtømt.
12. Anamnese med en anden primær cancer med undtagelse af 1) kurativt behandlet ikke-melanomatøs hudkræft, 2) kurativt behandlet cervix- eller brystcarcinom in situ eller 3) anden malignitet uden kendt aktiv sygdom til stede og ingen behandling administreret i løbet af de sidste 2 flere år.
13. Modtagelse af undersøgelsesbehandling inden for 3 uger efter planlagt cyklus 1 dag 1 (C1D1) dosering.
14. Modtagelse af cytotoksisk kemoterapi inden for 3 uger (6 uger for nitrosoureas og mitomycin C) efter planlagt C1D1-dosering.
15. Modtagelse af strålebehandling inden for 3 uger efter planlagt C1D1-dosering, medmindre strålingen omfattede et begrænset felt til ikke-viscerale strukturer (f.eks. benknoglemetastaser).
16. Modtagelse af behandling med immunterapi, biologiske terapier, målrettede små molekyler, hormonbehandlinger inden for 3 uger efter planlagt C1D1 dosering.
17. Modtagelse af trastuzumab eller ado-trastuzumab emtansin eller ethvert andet eksperimentelt lægemiddel, der engagerer den samme epitop som trastuzumab inden for 4 uger efter planlagt C1D1-dosering.
18. Samtidig optagelse i et andet terapeutisk klinisk forsøg.
19. Større operation inden for 3 uger efter planlagt C1D1-dosering.