PRS-343 i HER2-positiva fasta tumörer

Inklusionskriterier:

1. Undertecknat skriftligt informerat samtycke erhållits innan någon studieprocedur utfördes, inklusive förscreening och screeningprocedurer.
2. Män och kvinnor ≥18 år.

3. Dosökning: Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av ooperbar/lokalt avancerad och/eller metastaserad HER2+ solid tumörmalignitet och för vilken standardterapier inte finns tillgängliga, inte längre är effektiva, inte tolereras eller har avvisats av patienten.

   Expansionskohort: Lokalt avancerade eller metastaserande HER2+ solida tumörer anses sannolikt svara på en HER2-riktad CD137-agonist (t. mag/gastroesofageal/esofagus, bröst, urinblåsa).

4. Doseskalering och expansionskohort: HER2+-tumörer dokumenterade av klinisk patologirapport:

   1. Bedömning av HER2-status hos patienter med bröstcancer bör följa 2013 års American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) kriterier (37) så långt det är praktiskt möjligt.
   2. Bedömning av HER2-status hos patienter med gastrisk och gastroesofageal junction adenokarcinom bör följa kriterierna publicerade av Ruschoff et al. (38) som möjligt.
   3. Bedömning av HER2-status hos patienter med icke-bröst-/icke-magcancer kan följa lokala institutionella kriterier. Dessa kriterier bör göras tillgängliga för sponsorn.
   4. Alla patienter med cancer i bröst och mag-/gastroesofageal junction bör få HER2-testning utförd med ett FDA-godkänt test i ett Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certifierat laboratorium.
   5. Patienter för vilka den kliniska patologirapporten endast inkluderar IHC som 3+ (reflexerar inte till ISH) kan anmälas utan skriftlig rapport om ISH-bestämt HER2-kopianummer, förutsatt att undersökningsplatsen bekräftar att arkivvävnad är tillgänglig.
5. Patienter med bröstcancer och cancer i mag- och gastroesofageal junction måste ha fått minst 1 tidigare HER2-inriktad behandling för avancerad/metastaserande sjukdom.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) 0-1.
7. Beräknad förväntad livslängd på minst 3 månader.
8. Mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1.

9. Adekvat organfunktion enligt definitionen nedan:

   1. Serum AST och ALAT ≤ 3 X ULN
   2. Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 X ULN
   3. Serumkreatinin ≤ 1,5 X ULN ELLER beräknad glomerulär filtrationshastighet (GFR) enligt Cockcroft-Gaults formel ≥ 50 mL/min
   4. Hemoglobin ≥ 9 g/dL
   5. ANC ≥ 1500/mm3
   6. Trombocytantal ≥ 75 000/mm3
   7. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) bestäms av ekokardiogram eller multi-gated insamlingsskanning ≥ 50 %
10. Alla tidigare kumulativa doxorubicindoser måste vara ≤ 360 mg/m2; tidigare kumulativ epirubicindos måste vara ≤ 720 mg/m2.
11. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 96 timmar innan studieläkemedlet påbörjas.
12. Kvinnor får inte amma.
13. Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmetod(er) under hela behandlingen med studieläkemedlet PRS-343 plus 90 dagar efter avslutad behandling.
14. Män som är sexuellt aktiva med kvinnor i fertil ålder måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmetod(er) under hela behandlingen med studieläkemedlet PRS 343 plus 90 dagar efter avslutad behandling.

Exklusions kriterier:

1. Kända okontrollerade metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Obs: Patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återgått till baslinjen), inte har några tecken på nya eller förstorande hjärnmetastaser och är kliniskt stabila från steroider i minst 7 dagar före studiebehandling. Karcinomatös meningit hindrar en patient från att delta i studien oavsett klinisk stabilitet.
2. Anamnes med akuta kranskärlssyndrom, inklusive hjärtinfarkt, kranskärlsbypassgraft, instabil angina, kranskärlsplastik eller stentning under de senaste 24 veckorna.
3. Historik med eller aktuell hjärtsvikt i klass II, III eller IV enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA) funktionella klassificeringssystem (bilaga B).
4. Historik av ejektionsfraktion fall under den nedre normalgränsen med trastuzumab och/eller pertuzumab.
5. Medicinska, psykiatriska, kognitiva eller andra tillstånd som äventyrar patientens förmåga att förstå patientinformationen, att ge informerat samtycke, att följa studieprotokollet eller att slutföra studien.
6. Alla allvarliga samtidiga sjukdomar eller tillstånd (inklusive aktiva infektioner, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom) som enligt utredarens bedömning skulle göra studiedeltagandet olämpligt för patienten.
7. Tidigare känd infektion med humant immunbristvirus (HIV); eller hepatit B eller hepatit C-infektion. Patienter med positiv hepatit B-kärnantikropp (HBcAb) kräver bedömning och övervakning av virusdeoxiribonukleinsyra (DNA) status; patienter med positiv kärnantikropp mot hepatit C-virus (HCV) kan registreras om HCV-ribonukleinsyra (RNA) är negativ. Patienter med latent eller aktiv hepatit B-infektion exkluderas från förbehandlingskohorten som får obinutuzumab.
8. Historik med infusionsreaktioner på någon komponent/hjälpämne i PRS-343.
9. Systemisk steroidbehandling (>10 mg dagligen prednison eller motsvarande) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen (Obs: topikala, inhalerade, nasala och oftalmiska steroider är inte förbjudna). Detta kriterium gäller inte patienter som får obinutuzumab som förbehandling.
10. Autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling tidigare (d.v.s. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) är tillåten.
11. Har inte återhämtat sig från den negativa effekten av tidigare anticancerbehandlingar till utgångspunkten före behandling eller grad 1 förutom alopeci, anemi (hemoglobin måste uppfylla studiens inklusionskriterier) och perifer neuropati (som måste ha återhämtat sig till ≤ grad 2) illamående och diarré om antiemetisk och antidiarrébehandling har inte uttömts.
12. Historik av en andra primär cancer med undantag för 1) kurativt behandlad icke-melanomatös hudcancer, 2) kurativt behandlad livmoderhalscancer eller bröstcancer in situ, eller 3) annan malignitet utan känd aktiv sjukdom närvarande och ingen behandling administrerad under de senaste 2 år.
13. Mottagande av undersökningsbehandling inom 3 veckor efter schemalagd cykel 1 Dag 1 (C1D1) dosering.
14. Mottagande av cytotoxisk kemoterapi inom 3 veckor (6 veckor för nitrosoureas och mitomycin C) efter schemalagd C1D1-dosering.
15. Mottagande av strålbehandling inom 3 veckor efter schemalagd C1D1-dosering, såvida inte strålningen omfattade ett begränsat fält till icke-viscerala strukturer (t.ex. benmetastaser i benen).
16. Mottagande av behandling med immunterapi, biologiska terapier, riktade små molekyler, hormonbehandlingar inom 3 veckor efter schemalagd C1D1-dosering.
17. Mottagande av trastuzumab eller ado-trastuzumab emtansin eller något annat experimentellt läkemedel som engagerar samma epitop som trastuzumab inom 4 veckor efter schemalagd C1D1-dosering.
18. Samtidig inskrivning i en annan terapeutisk klinisk prövning.
19. Stor operation inom 3 veckor efter schemalagd C1D1-dosering.