PRS-343 в HER2-положительных солидных опухолях

Критерии включения:

1. Подписанное письменное информированное согласие, полученное до выполнения любой процедуры исследования, включая предварительный скрининг и процедуры скрининга.
2. Мужчины и женщины ≥18 лет.

3. Повышение дозы: гистологически или цитологически подтвержденный диагноз нерезектабельной/местно-распространенной и/или метастатической солидной опухоли HER2+, для которой стандартные методы лечения недоступны, больше не эффективны, не переносятся или от которых пациент отказался.

   Расширенная когорта: местно-распространенные или метастатические солидные опухоли HER2+, которые, как считается, могут реагировать на HER2-направленный агонист CD137 (например, желудочный/гастроэзофагеальный/пищеводный, молочная железа, мочевой пузырь).

4. Повышение дозы и расширение когорты: опухоли HER2+, подтвержденные отчетом о клинической патологии:

   1. Оценка статуса HER2 у пациентов с раком молочной железы должна соответствовать критериям Американского общества клинической онкологии (ASCO)/Колледжа американских патологоанатомов (CAP) 2013 г. (37), насколько это практически возможно.
   2. Оценка статуса HER2 у пациентов с аденокарциномой желудка и желудочно-пищеводного соединения должна проводиться по критериям, опубликованным Ruschoff et al. (38) насколько это возможно.
   3. Оценка статуса HER2 у пациентов с раком не молочной железы/не желудка может проводиться в соответствии с местными институциональными критериями. Эти критерии должны быть доступны Спонсору.
   4. Все пациенты с раком молочной железы и желудка/пищеводного соединения должны пройти тестирование на HER2 с использованием теста, одобренного FDA, в лаборатории, сертифицированной в соответствии с Поправками по улучшению клинической лаборатории (CLIA).
   5. Пациенты, для которых отчет о клинической патологии включает только IHC как 3+ (не отражает ISH), могут быть зачислены без письменного отчета о количестве копий HER2, определенном ISH, при условии, что исследовательский центр подтверждает наличие архивной ткани.
5. Пациенты с раком молочной железы, раком желудка и гастроэзофагеального соединения должны пройти по крайней мере 1 предшествующую таргетную терапию HER2 для прогрессирующего/метастатического заболевания.
6. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) 0-1.
7. Предполагаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
8. Поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST v1.1.

9. Адекватная функция органа, как определено ниже:

   1. Сывороточные АСТ и АЛТ ≤ 3 X ВГН
   2. Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 X ULN
   3. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 X ВГН ИЛИ расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле Кокрофта-Голта ≥ 50 мл/мин
   4. Гемоглобин ≥ 9 г/дл
   5. АНК ≥ 1500/мм3
   6. Количество тромбоцитов ≥ 75 000/мм3
   7. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ), определяемая с помощью эхокардиограммы или мультистрочного сканирования ≥ 50%
10. Любая предшествующая кумулятивная доза доксорубицина должна быть ≤ 360 мг/м2; предшествующая кумулятивная доза эпирубицина должна быть ≤ 720 мг/м2.
11. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 96 часов до начала приема исследуемого препарата.
12. Женщины не должны кормить грудью.
13. Женщины детородного возраста должны согласиться следовать инструкциям по методу(ам) контрацепции в течение всего периода лечения исследуемым препаратом PRS-343 плюс 90 дней после завершения лечения.
14. Мужчины, ведущие половую жизнь с женщинами детородного возраста, должны согласиться следовать инструкциям по методу(ам) контрацепции в течение всего периода лечения исследуемым препаратом PRS 343 плюс 90 дней после завершения лечения.

Критерий исключения:

1. Известные неконтролируемые метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Примечание. Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования по данным визуализации в течение по крайней мере 4 недель до первой дозы исследуемого лечения и какие-либо неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличиваются метастазы в головной мозг и клинически стабильны при приеме стероидов в течение по крайней мере 7 дней до начала исследуемого лечения. Карциноматозный менингит исключает участие пациента в исследовании независимо от клинической стабильности.
2. История острых коронарных синдромов, включая инфаркт миокарда, коронарное шунтирование, нестабильную стенокардию, коронарную ангиопластику или стентирование в течение последних 24 недель.
3. Сердечная недостаточность класса II, III или IV в анамнезе или в настоящее время согласно системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (Приложение B).
4. История падения фракции выброса ниже нижнего предела нормы при применении трастузумаба и/или пертузумаба.
5. Медицинские, психиатрические, когнитивные или другие состояния, которые ставят под угрозу способность пациента понимать информацию о пациенте, давать информированное согласие, соблюдать протокол исследования или завершить исследование.
6. Любое тяжелое сопутствующее заболевание или состояние (включая активные инфекции, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких), которое, по мнению исследователя, делает участие пациента в исследовании нецелесообразным.
7. Ранее известное заражение вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ); или инфекции гепатита В или гепатита С. Пациенты с положительными антителами к гепатиту В (HBcAb) нуждаются в оценке и мониторинге статуса дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) вируса; пациенты с положительными антителами к вирусу гепатита С (HCV) могут зарегистрироваться, если рибонуклеиновая кислота (РНК) HCV отрицательна. Пациенты с латентной или активной инфекцией гепатита В исключаются из когорты предварительного лечения, получающей обинутузумаб.
8. История инфузионных реакций на любой компонент/наполнитель PRS-343.
9. Системная стероидная терапия (преднизолон >10 мг в день или эквивалент) или любая другая форма иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата (Примечание: местные, ингаляционные, назальные и офтальмологические стероиды не запрещены). Этот критерий не применяется к пациентам, получающим обинутузумаб в качестве предварительной терапии.
10. Аутоиммунное заболевание, которое в прошлом требовало системного лечения (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) разрешена.
11. Не оправился от побочных эффектов предыдущего противоопухолевого лечения до исходного уровня до лечения или до степени 1, за исключением алопеции, анемии (гемоглобин должен соответствовать критериям включения в исследование) и периферической невропатии (которая должна восстановиться до ≤ степени 2), тошноты и диареи, если лечение противорвотными и противодиарейными препаратами не исчерпано.
12. Второй первичный рак в анамнезе, за исключением 1) радикального лечения немеланомного рака кожи, 2) радикального лечения карциномы шейки матки или молочной железы in situ, или 3) другого злокачественного новообразования с отсутствием известного активного заболевания и отсутствием лечения в течение последних 2 лет. годы.
13. Получение исследуемого лечения в течение 3 недель после запланированного цикла 1, день 1 (C1D1).
14. Получение цитотоксической химиотерапии в течение 3 недель (6 недель для нитрозомочевины и митомицина С) от запланированной дозы C1D1.
15. Получение лучевой терапии в течение 3 недель после запланированного введения дозы C1D1, за исключением случаев, когда облучение включало ограниченное поле невисцеральных структур (например, метастазы в костях конечностей).
16. Получение лечения иммунотерапией, биологической терапией, таргетными малыми молекулами, гормональной терапией в течение 3 недель после запланированного введения дозы C1D1.
17. Получение трастузумаба или адо-трастузумаба эмтансина или любого другого экспериментального препарата, который взаимодействует с тем же эпитопом, что и трастузумаб, в течение 4 недель после запланированного введения дозы C1D1.
18. Одновременное участие в другом терапевтическом клиническом исследовании.
19. Серьезная операция в течение 3 недель после запланированного введения дозы C1D1.