PRS-343 in HER2-positiven soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung, die vor der Durchführung von Studienverfahren, einschließlich Vorscreening- und Screeningverfahren, eingeholt wurde.
2. Männer und Frauen ≥18 Jahre.

3. Dosiseskalation: Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines inoperablen/lokal fortgeschrittenen und/oder metastasierten soliden HER2+-Tumors, für den Standardtherapien nicht verfügbar sind, nicht mehr wirksam sind, nicht vertragen werden oder vom Patienten abgelehnt wurden.

   Expansionskohorte: Lokal fortgeschrittene oder metastasierte solide HER2+-Tumoren, von denen angenommen wird, dass sie auf einen HER2-gerichteten CD137-Agonisten ansprechen (z. Magen/gastroösophageal/ösophageal, Brust, Blase).

4. Dosiseskalation und -expansion Kohorte: HER2+-Tumoren dokumentiert durch klinischen Pathologiebericht:

   1. Die Beurteilung des HER2-Status bei Patientinnen mit Brustkrebs sollte nach Möglichkeit den Kriterien der American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) von 2013 folgen (37).
   2. Die Beurteilung des HER2-Status bei Patienten mit Adenokarzinom des Magens und des gastroösophagealen Überganges sollte den von Ruschoff et al. (38) wie praktikabel.
   3. Die Beurteilung des HER2-Status bei Patientinnen mit Nicht-Brust-/Nicht-Magenkrebs kann nach lokalen institutionellen Kriterien erfolgen. Diese Kriterien sollten dem Sponsor zur Verfügung gestellt werden.
   4. Bei allen Patienten mit Brust- und Magen-/Gastroösophagealübergangskrebs sollten HER2-Tests mit einem von der FDA zugelassenen Test in einem CLIA-zertifizierten Labor (Clinical Laboratory Improvement Amendments) durchgeführt werden.
   5. Patienten, für die der klinische Pathologiebericht nur IHC als 3+ enthält (kein Reflex auf ISH), können ohne schriftlichen Bericht der ISH-bestimmten HER2-Kopienzahl aufgenommen werden, vorausgesetzt, das Prüfzentrum bestätigt, dass Archivgewebe verfügbar ist.
5. Patienten mit Brustkrebs und Krebs des Magens und des gastroösophagealen Überganges müssen mindestens 1 vorherige zielgerichtete HER2-Therapie gegen fortgeschrittene/metastasierte Erkrankung erhalten haben.
6. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
7. Geschätzte Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
8. Messbare Krankheit nach RECIST v1.1.

9. Angemessene Organfunktion wie unten definiert:

   1. Serum AST und ALT ≤ 3 x ULN
   2. Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
   3. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN ODER berechnete glomeruläre Filtrationsrate (GFR) nach Cockcroft-Gault-Formel ≥ 50 ml/min
   4. Hämoglobin ≥ 9 g/dl
   5. ANC ≥ 1500/mm3
   6. Thrombozytenzahl ≥ 75.000/mm3
   7. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF), bestimmt durch Echokardiogramm oder Multi-Gated-Acquisition-Scan ≥ 50 %
10. Jede vorherige kumulative Doxorubicin-Dosis muss ≤ 360 mg/m2 betragen; vorherige kumulative Epirubicin-Dosis muss ≤ 720 mg/m2 sein.
11. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 96 Stunden vor Beginn der Studienmedikation einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin haben.
12. Frauen dürfen nicht stillen.
13. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden für die Dauer der Behandlung mit dem Studienmedikament PRS-343 plus 90 Tage nach Abschluss der Behandlung zu befolgen.
14. Männer, die mit Frauen im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden für die Dauer der Behandlung mit dem Studienmedikament PRS 343 plus 90 Tage nach Abschluss der Behandlung zu befolgen.

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte unkontrollierte Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Hinweis: Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen aufweisen und mindestens 7 Tage vor der Studienbehandlung ohne Steroide klinisch stabil sind. Eine karzinomatöse Meningitis schließt einen Patienten unabhängig von der klinischen Stabilität von der Studienteilnahme aus.
2. Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome, einschließlich Myokardinfarkt, Koronararterien-Bypass-Transplantation, instabiler Angina pectoris, Koronarangioplastie oder Stentimplantation innerhalb der letzten 24 Wochen.
3. Vorgeschichte oder aktuelle Herzinsuffizienz der Klasse II, III oder IV gemäß der Definition des funktionellen Klassifizierungssystems der New York Heart Association (NYHA) (Anhang B).
4. Abfall der Ejektionsfraktion in der Anamnese unter die untere Grenze des Normalbereichs mit Trastuzumab und/oder Pertuzumab.
5. Medizinische, psychiatrische, kognitive oder andere Erkrankungen, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, die Patienteninformationen zu verstehen, eine Einverständniserklärung abzugeben, das Studienprotokoll einzuhalten oder die Studie abzuschließen.
6. Alle gleichzeitig auftretenden schweren Erkrankungen oder Zustände (einschließlich aktiver Infektionen, Herzrhythmusstörungen, interstitieller Lungenerkrankungen), die nach Einschätzung des Prüfarztes die Teilnahme an der Studie für den Patienten unangemessen machen würden.
7. Vorbekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV); oder Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion. Patienten mit positivem Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) benötigen eine Beurteilung und Überwachung des Virus-Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Status; Patienten mit positivem Hepatitis-C-Virus (HCV)-Core-Antikörper können aufgenommen werden, wenn HCV-Ribonukleinsäure (RNA) negativ ist. Patienten mit latenter oder aktiver Hepatitis-B-Infektion sind aus der Vorbehandlungskohorte, die Obinutuzumab erhält, ausgeschlossen.
8. Vorgeschichte von Infusionsreaktionen auf einen Bestandteil/Hilfsstoff von PRS-343.
9. Systemische Steroidtherapie (> 10 mg täglich Prednison oder Äquivalent) oder jede andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (Hinweis: topische, inhalative, nasale und ophthalmische Steroide sind nicht verboten). Dieses Kriterium gilt nicht für Patienten, die Obinutuzumab als Vorbehandlung erhalten.
10. Autoimmunerkrankung, die in der Vergangenheit eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) ist erlaubt.
11. Hat sich von den Nebenwirkungen früherer Krebsbehandlungen bis zum Ausgangswert vor der Behandlung oder Grad 1 nicht erholt, mit Ausnahme von Alopezie, Anämie (Hämoglobin muss die Einschlusskriterien der Studie erfüllen) und peripherer Neuropathie (die sich auf ≤ Grad 2 erholt haben muss), Übelkeit und Durchfall, falls Die antiemetische und antidiarrhoische Behandlung ist noch nicht ausgeschöpft.
12. Vorgeschichte eines zweiten primären Krebses mit Ausnahme von 1) kurativ behandeltem nicht-melanomatösem Hautkrebs, 2) kurativ behandeltem Zervix- oder Brustkarzinom in situ oder 3) einer anderen bösartigen Erkrankung ohne bekannte aktive Erkrankung und ohne Behandlung während der letzten 2 Jahre.
13. Erhalt der Prüfbehandlung innerhalb von 3 Wochen nach der geplanten Dosierung in Zyklus 1, Tag 1 (C1D1).
14. Erhalt einer zytotoxischen Chemotherapie innerhalb von 3 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe und Mitomycin C) der geplanten C1D1-Dosierung.
15. Erhalt der Strahlentherapie innerhalb von 3 Wochen nach der geplanten C1D1-Dosierung, es sei denn, die Bestrahlung umfasste ein begrenztes Feld auf nicht viszerale Strukturen (z. B. Knochenmetastasen der Gliedmaßen).
16. Erhalt der Behandlung mit Immuntherapie, biologischen Therapien, zielgerichteten kleinen Molekülen, Hormontherapien innerhalb von 3 Wochen nach der geplanten C1D1-Dosierung.
17. Erhalt von Trastuzumab oder Ado-Trastuzumab Emtansin oder einem anderen experimentellen Medikament, das dasselbe Epitop wie Trastuzumab innerhalb von 4 Wochen nach der geplanten C1D1-Dosierung angreift.
18. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere therapeutische klinische Studie.
19. Größere Operation innerhalb von 3 Wochen nach der geplanten C1D1-Dosierung.