PRS-343 v HER2-pozitivních solidních nádorech

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný písemný informovaný souhlas získaný před provedením jakéhokoli postupu studie, včetně postupů předběžného screeningu a screeningu.
2. Muži a ženy ≥18 let.

3. Eskalace dávky: Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza neresekabilní/lokálně pokročilé a/nebo metastatické malignity HER2+ solidního tumoru, pro kterou nejsou dostupné standardní terapie, již nejsou účinné, nejsou tolerovány nebo byly pacientem odmítnuty.

   Expanzní kohorta: Lokálně pokročilé nebo metastatické HER2+ solidní nádory pravděpodobně reagující na HER2-cíleného CD137 agonistu (např. žaludeční/gastroezofageální/jícnový, prsní, močový měchýř).

4. Eskalace dávky a expanze kohorty: HER2+ tumory dokumentované klinickou patologickou zprávou:

   1. Posouzení stavu HER2 u pacientek s karcinomem prsu by se mělo řídit kritérii Americké společnosti klinické onkologie (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) z roku 2013 (37), pokud je to proveditelné.
   2. Hodnocení stavu HER2 u pacientů s adenokarcinomem žaludku a gastroezofageální junkce by se mělo řídit kritérii publikovanými Ruschoffem et al. (38), jak je to proveditelné.
   3. Hodnocení stavu HER2 u pacientů s rakovinou jiného než prsního/nežaludečního původu se může řídit místními institucionálními kritérii. Tato kritéria by měla být dána k dispozici sponzorovi.
   4. U všech pacientů s rakovinou prsu a žaludeční/gastroezofageální junkce by mělo být provedeno testování HER2 pomocí testu schváleného FDA v laboratoři s certifikací Clinical Laboratory Improvement Accessories (CLIA).
   5. Pacienti, u kterých zpráva o klinické patologii obsahuje pouze IHC jako 3+ (neodráží ISH), se mohou zapsat bez písemné zprávy o počtu kopií HER2 určeného ISH, za předpokladu, že testovací místo potvrdí, že je k dispozici archivní tkáň.
5. Pacientky s rakovinou prsu a rakovinou žaludku a gastroezofageálního spojení musely podstoupit alespoň 1 předchozí cílenou terapii HER2 pro pokročilé/metastatické onemocnění.
6. Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
7. Předpokládaná životnost minimálně 3 měsíce.
8. Měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1.

9. Přiměřená funkce orgánů, jak je definováno níže:

   1. AST a ALT v séru ≤ 3 X ULN
   2. Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 X ULN
   3. Sérový kreatinin ≤ 1,5 X ULN NEBO vypočtená rychlost glomerulární filtrace (GFR) podle Cockcroft-Gaultova vzorce ≥ 50 ml/min
   4. Hemoglobin ≥ 9 g/dl
   5. ANC ≥ 1500/mm3
   6. Počet krevních destiček ≥ 75 000/mm3
   7. Ejekční frakce levé komory (LVEF) stanovená echokardiogramem nebo multi-gated akvizičním skenem ≥ 50 %
10. Jakákoli předchozí kumulativní dávka doxorubicinu musí být ≤ 360 mg/m2; předchozí kumulativní dávka epirubicinu musí být ≤ 720 mg/m2.
11. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 96 hodin před zahájením podávání studovaného léku.
12. Ženy nesmí kojit.
13. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s dodržováním pokynů pro metodu(y) antikoncepce po dobu trvání léčby studovaným lékem PRS-343 plus 90 dní po ukončení léčby.
14. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní se ženami ve fertilním věku, musí souhlasit s dodržováním pokynů pro metodu(y) antikoncepce po dobu trvání léčby studovaným lékem PRS 343 plus 90 dní po ukončení léčby.

Kritéria vyloučení:

1. Známé nekontrolované metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitida. Poznámka: Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studijní léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nových nebo zvětšující se mozkové metastázy a jsou klinicky stabilní bez steroidů po dobu alespoň 7 dnů před studijní léčbou. Karcinomatózní meningitida vylučuje účast pacienta ve studii bez ohledu na klinickou stabilitu.
2. Akutní koronární syndromy v anamnéze, včetně infarktu myokardu, bypassu koronární artérie, nestabilní anginy pectoris, koronární angioplastiky nebo stentování během posledních 24 týdnů.
3. Anamnéza nebo současné srdeční selhání třídy II, III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA) (příloha B).
4. Anamnéza poklesu ejekční frakce pod spodní hranici normálu u trastuzumabu a/nebo pertuzumabu.
5. Lékařské, psychiatrické, kognitivní nebo jiné stavy, které ohrožují schopnost pacienta porozumět informacím o pacientovi, dát informovaný souhlas, dodržovat protokol studie nebo dokončit studii.
6. Jakékoli závažné souběžné onemocnění nebo stav (včetně aktivních infekcí, srdeční arytmie, intersticiální plicní choroby), které by podle úsudku zkoušejícího učinily účast ve studii pro pacienta nevhodnou.
7. Dříve známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV); nebo infekce hepatitidy B nebo hepatitidy C. Pacienti s pozitivní protilátkou proti hepatitidě B (HBcAb) vyžadují vyšetření a sledování stavu virové deoxyribonukleové kyseliny (DNA); pacienti s pozitivní jádrovou protilátkou viru hepatitidy C (HCV) se mohou zapsat, pokud je HCV ribonukleová kyselina (RNA) negativní. Pacienti s latentní nebo aktivní infekcí hepatitidy B jsou vyloučeni z kohorty před léčbou dostávající obinutuzumab.
8. Historie reakcí na infuzi na jakoukoli složku/pomocnou látku PRS-343.
9. Systémová léčba steroidy (>10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent) nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studijní léčby (Poznámka: topické, inhalační, nazální a oční steroidy nejsou zakázány). Toto kritérium se nevztahuje na pacienty užívající obinutuzumab jako předléčbu.
10. Autoimunitní onemocnění, které v minulosti vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) je povolena.
11. Nezotavilo se z nežádoucího účinku předchozí protinádorové léčby na výchozí stav před léčbou nebo na 1. stupeň s výjimkou alopecie, anémie (hemoglobin musí splňovat kritéria pro zařazení do studie) a periferní neuropatie (která se musela zotavit na ≤ 2. stupně) nevolnosti a průjmu, pokud antiemetická a protiprůjmová léčba nebyla vyčerpána.
12. Anamnéza druhého primárního karcinomu s výjimkou 1) kurativně léčeného nemelanomatózního karcinomu kůže, 2) kurativně léčeného karcinomu děložního čípku nebo prsu in situ nebo 3) jiného zhoubného nádoru, u kterého není přítomno žádné známé aktivní onemocnění a během posledních 2 nebyla provedena žádná léčba let.
13. Příjem zkoumané léčby do 3 týdnů od plánovaného dávkování cyklu 1 den 1 (C1D1).
14. Příjem cytotoxické chemoterapie do 3 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny a mitomycin C) od plánovaného dávkování C1D1.
15. Příjem radiační terapie během 3 týdnů od plánovaného dávkování C1D1, pokud záření nezahrnovalo omezené pole neviscerálních struktur (např. kostní metastázy končetin).
16. Příjem léčby imunoterapií, biologickými terapiemi, cílenými malými molekulami, hormonálními terapiemi do 3 týdnů od plánovaného dávkování C1D1.
17. Příjem trastuzumabu nebo ado-trastuzumab emtansinu nebo jakéhokoli jiného experimentálního léku, který zapojuje stejný epitop jako trastuzumab, během 4 týdnů od plánovaného dávkování C1D1.
18. Souběžné zařazení do jiné terapeutické klinické studie.
19. Velký chirurgický zákrok do 3 týdnů od plánovaného dávkování C1D1.