PRS-343 en tumores sólidos positivos para HER2

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito firmado obtenido antes de realizar cualquier procedimiento de estudio, incluidos los procedimientos de preselección y selección.
2. Hombres y mujeres ≥18 años.

3. Aumento de la dosis: Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de neoplasia maligna de tumor sólido HER2+ no resecable/localmente avanzado y/o metastásico y para el cual las terapias estándar no están disponibles, ya no son efectivas, no son toleradas o han sido rechazadas por el paciente.

   Cohorte de expansión: tumores sólidos HER2+ localmente avanzados o metastásicos que se considera probable que respondan a un agonista de CD137 dirigido a HER2 (p. gástrico/gastroesofágico/esofágico, mama, vejiga).

4. Cohorte de aumento y expansión de dosis: tumores HER2+ documentados por informe de patología clínica:

   1. La evaluación del estado de HER2 en pacientes con cáncer de mama debe seguir los criterios de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO)/Colegio de Patólogos Estadounidenses (CAP) de 2013 (37) en la medida de lo posible.
   2. La evaluación del estado de HER2 en pacientes con adenocarcinoma gástrico y de la unión gastroesofágica debe seguir los criterios publicados por Ruschoff et al. (38) en la medida de lo posible.
   3. La evaluación del estado de HER2 en pacientes con cánceres que no sean de mama ni gástricos puede seguir los criterios institucionales locales. Estos criterios deben ponerse a disposición del Patrocinador.
   4. Todos los pacientes con cáncer de mama y de la unión gastroesofágica/gástrica deben someterse a pruebas de HER2 utilizando una prueba aprobada por la FDA en un laboratorio certificado por las Enmiendas de mejora de laboratorio clínico (CLIA).
   5. Los pacientes para los que el informe de patología clínica incluye solo IHC como 3+ (no refleja a ISH) pueden inscribirse sin un informe escrito del número de copia de HER2 determinado por ISH, siempre que el centro de investigación confirme que hay tejido de archivo disponible.
5. Los pacientes con cáncer de mama y cáncer gástrico y de la unión gastroesofágica deben haber recibido al menos 1 terapia dirigida HER2 previa para enfermedad avanzada/metastásica.
6. Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1.
7. Esperanza de vida estimada de al menos 3 meses.
8. Enfermedad medible según RECIST v1.1.

9. Función adecuada del órgano como se define a continuación:

   1. AST sérica y ALT ≤ 3 X LSN
   2. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 X LSN
   3. Creatinina sérica ≤ 1,5 X ULN O tasa de filtración glomerular (TFG) calculada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault ≥ 50 ml/min
   4. Hemoglobina ≥ 9 g/dL
   5. RAN ≥ 1500/mm3
   6. Recuento de plaquetas ≥ 75.000/mm3
   7. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) determinada por ecocardiograma o exploración de adquisición multigatillada ≥ 50%
10. Cualquier dosis acumulada previa de doxorrubicina debe ser ≤ 360 mg/m2; la dosis acumulada previa de epirubicina debe ser ≤ 720 mg/m2.
11. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 96 horas anteriores al inicio del fármaco del estudio.
12. Las mujeres no deben estar amamantando.
13. Las mujeres en edad fértil deben aceptar seguir las instrucciones sobre los métodos anticonceptivos durante la duración del tratamiento con el fármaco del estudio PRS-343 más 90 días después de la finalización del tratamiento.
14. Los hombres sexualmente activos con mujeres en edad fértil deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante el tratamiento con el fármaco del estudio PRS 343 más 90 días después de la finalización del tratamiento.

Criterio de exclusión:

1. Metástasis conocidas no controladas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Nota: Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de nuevos o metástasis cerebrales en crecimiento y son clínicamente estables sin esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento del estudio. La meningitis carcinomatosa impide que un paciente participe en el estudio independientemente de la estabilidad clínica.
2. Antecedentes de síndromes coronarios agudos, incluidos infarto de miocardio, injerto de derivación de arteria coronaria, angina inestable, angioplastia coronaria o colocación de stent en las últimas 24 semanas.
3. Antecedentes o insuficiencia cardíaca actual de clase II, III o IV, según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA) (Apéndice B).
4. Antecedentes de descenso de la fracción de eyección por debajo del límite inferior de la normalidad con trastuzumab y/o pertuzumab.
5. Condiciones médicas, psiquiátricas, cognitivas o de otro tipo que comprometan la capacidad del paciente para comprender la información del paciente, dar su consentimiento informado, cumplir con el protocolo del estudio o completar el estudio.
6. Cualquier enfermedad o afección concurrente grave (incluidas infecciones activas, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial) que, a juicio del investigador, haría que la participación en el estudio fuera inapropiada para el paciente.
7. Infección previamente conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); o infección por hepatitis B o hepatitis C. Los pacientes con anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B (HBcAb) positivos requieren evaluación y seguimiento del estado del ácido desoxirribonucleico (ADN) del virus; los pacientes con anticuerpos contra el núcleo del virus de la hepatitis C (VHC) positivos pueden inscribirse si el ácido ribonucleico (ARN) del VHC es negativo. Los pacientes con infección por hepatitis B latente o activa se excluyen de la cohorte de pretratamiento que recibe obinutuzumab.
8. Antecedentes de reacciones a la infusión a cualquier componente/excipiente de PRS-343.
9. Terapia con esteroides sistémicos (>10 mg diarios de prednisona o equivalente) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio (Nota: los esteroides tópicos, inhalados, nasales y oftálmicos no están prohibidos). Este criterio no se aplica a los pacientes que reciben obinutuzumab como pretratamiento.
10. Enfermedad autoinmune que ha requerido tratamiento sistémico en el pasado (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Se permite la terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.).
11. No se ha recuperado del efecto adverso de tratamientos anticancerígenos previos al inicio del pretratamiento o Grado 1 excepto por alopecia, anemia (la hemoglobina debe cumplir con los criterios de inclusión del estudio) y neuropatía periférica (que debe haberse recuperado a ≤ Grado 2) náuseas y diarrea si no se ha agotado el tratamiento antiemético y antidiarreico.
12. Antecedentes de un segundo cáncer primario con la excepción de 1) cáncer de piel no melanomatoso tratado de forma curativa, 2) carcinoma de mama o de cuello uterino in situ tratado de forma curativa, o 3) otra neoplasia maligna sin enfermedad activa conocida presente y sin tratamiento administrado durante los últimos 2 años.
13. Recepción del tratamiento en investigación dentro de las 3 semanas posteriores a la dosificación programada del Día 1 del Ciclo 1 (C1D1).
14. Recibir quimioterapia citotóxica dentro de las 3 semanas (6 semanas para nitrosoureas y mitomicina C) de la dosis programada de C1D1.
15. Recibir radioterapia dentro de las 3 semanas posteriores a la dosificación programada de C1D1, a menos que la radiación comprendiera un campo limitado a estructuras no viscerales (p. ej., metástasis en los huesos de las extremidades).
16. Recepción de tratamiento con inmunoterapia, terapias biológicas, moléculas pequeñas dirigidas, terapias hormonales dentro de las 3 semanas posteriores a la dosificación programada de C1D1.
17. Recibir trastuzumab o ado-trastuzumab emtansina o cualquier otro fármaco experimental que involucre el mismo epítopo que trastuzumab dentro de las 4 semanas posteriores a la dosificación programada de C1D1.
18. Inscripción simultánea en otro ensayo clínico terapéutico.
19. Cirugía mayor dentro de las 3 semanas posteriores a la dosificación programada de C1D1.