PRS-343 nei tumori solidi HER2-positivi

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto firmato ottenuto prima di eseguire qualsiasi procedura di studio, comprese le procedure di pre-screening e screening.
2. Uomini e donne ≥18 anni.

3. Aumento della dose: diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di tumore maligno del tumore solido HER2+ non resecabile/localmente avanzato e/o metastatico e per la quale le terapie standard non sono disponibili, non sono più efficaci, non sono tollerate o sono state rifiutate dal paziente.

   Coorte di espansione: tumori solidi HER2+ localmente avanzati o metastatici ritenuti suscettibili di rispondere a un agonista CD137 mirato a HER2 (ad es. gastrico/gastroesofageo/esofageo, mammario, vescicale).

4. Escalation della dose e coorte di espansione: Tumori HER2+ documentati dal rapporto di patologia clinica:

   1. La valutazione dello stato di HER2 nelle pazienti con carcinoma mammario dovrebbe seguire i criteri del 2013 dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) (37) per quanto possibile.
   2. La valutazione dello stato di HER2 in pazienti con adenocarcinoma della giunzione gastrica e gastroesofagea dovrebbe seguire i criteri pubblicati da Ruschoff et al. (38) per quanto possibile.
   3. La valutazione dello stato di HER2 in pazienti con tumori non mammari/non gastrici può seguire criteri istituzionali locali. Questi criteri dovrebbero essere messi a disposizione dello Sponsor.
   4. Tutti i pazienti con tumori della mammella e della giunzione gastrica/gastroesofagea devono sottoporsi al test HER2 utilizzando un test approvato dalla FDA in un laboratorio certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments).
   5. I pazienti per i quali il referto di patologia clinica include solo IHC come 3+ (non riflesso per ISH) possono arruolarsi senza referto scritto del numero di copie HER2 determinato da ISH, a condizione che il centro sperimentale confermi che il tessuto d'archivio è disponibile.
5. I pazienti con carcinoma mammario e carcinoma della giunzione gastrica e gastroesofagea devono aver ricevuto almeno 1 precedente terapia mirata HER2 per malattia avanzata/metastatica.
6. Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
7. Aspettativa di vita stimata di almeno 3 mesi.
8. Malattia misurabile secondo RECIST v1.1.

9. Adeguata funzione d'organo come definita di seguito:

   1. AST e ALT sieriche ≤ 3 X ULN
   2. Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 X ULN
   3. Creatinina sierica ≤ 1,5 X ULN OPPURE velocità di filtrazione glomerulare (VFG) calcolata con la formula di Cockcroft-Gault ≥ 50 mL/min
   4. Emoglobina ≥ 9 g/dL
   5. CAN ≥ 1500/mm3
   6. Conta piastrinica ≥ 75.000/mm3
   7. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) determinata mediante ecocardiogramma o scansione di acquisizione multi-gate ≥ 50%
10. Qualsiasi precedente dose cumulativa di doxorubicina deve essere ≤ 360 mg/m2; la precedente dose cumulativa di epirubicina deve essere ≤ 720 mg/m2.
11. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 96 ore prima dell'inizio del farmaco in studio.
12. Le donne non devono allattare.
13. Le donne in età fertile devono accettare di seguire le istruzioni per i metodi di contraccezione per la durata del trattamento con il farmaco in studio PRS-343 più 90 giorni dopo il completamento del trattamento.
14. I maschi che sono sessualmente attivi con donne in età fertile devono accettare di seguire le istruzioni per il/i metodo/i di contraccezione per la durata del trattamento con il farmaco in studio PRS 343 più 90 giorni dopo il completamento del trattamento.

Criteri di esclusione:

1. Metastasi note non controllate del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. Nota: i pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuovi o metastasi cerebrali in espansione e sono clinicamente stabili senza steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento in studio. La meningite carcinomatosa preclude a un paziente la partecipazione allo studio indipendentemente dalla stabilità clinica.
2. Storia di sindromi coronariche acute, tra cui infarto miocardico, bypass coronarico, angina instabile, angioplastica coronarica o impianto di stent nelle ultime 24 settimane.
3. Scompenso cardiaco di Classe II, III o IV in corso o in corso come definito dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA) (Appendice B).
4. Storia di frazione di eiezione scesa al di sotto del limite inferiore della norma con trastuzumab e/o pertuzumab.
5. Condizioni mediche, psichiatriche, cognitive o di altro tipo che compromettono la capacità del paziente di comprendere le informazioni del paziente, di fornire il consenso informato, di rispettare il protocollo dello studio o di completare lo studio.
6. Qualsiasi grave malattia o condizione concomitante (incluse infezioni attive, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale) che a giudizio dello sperimentatore renderebbe la partecipazione allo studio inappropriata per il paziente.
7. Infezione precedentemente nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV); o infezione da epatite B o epatite C. I pazienti con anticorpo core dell'epatite B positivo (HBcAb) richiedono la valutazione e il monitoraggio dello stato dell'acido desossiribonucleico del virus (DNA); i pazienti con anticorpi core del virus dell'epatite C (HCV) positivi possono arruolarsi se l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV è negativo. I pazienti con infezione da epatite B latente o attiva sono esclusi dalla coorte pre-trattamento che riceve obinutuzumab.
8. Storia di reazioni all'infusione a qualsiasi componente/eccipiente di PRS-343.
9. Terapia steroidea sistemica (> 10 mg al giorno di prednisone o equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio (Nota: gli steroidi topici, inalatori, nasali e oftalmici non sono proibiti). Questo criterio non si applica ai pazienti che ricevono obinutuzumab come pre-trattamento.
10. Malattia autoimmune che ha richiesto un trattamento sistemico in passato (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). È consentita la terapia sostitutiva (ad es. Tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.).
11. Non si è ripreso dall'effetto avverso di precedenti trattamenti antitumorali al basale pre-trattamento o al Grado 1 ad eccezione di alopecia, anemia (l'emoglobina deve soddisfare i criteri di inclusione dello studio) e neuropatia periferica (che deve essere tornata a ≤ Grado 2) nausea e diarrea se il trattamento antiemetico e antidiarroico non è stato esaurito.
12. Storia di un secondo tumore primario ad eccezione di 1) carcinoma cutaneo non melanomatoso trattato in modo curativo, 2) carcinoma in situ della cervice o della mammella trattato in modo curativo o 3) altro tumore maligno senza malattia attiva nota presente e nessun trattamento somministrato negli ultimi 2 anni.
13. Ricezione del trattamento sperimentale entro 3 settimane dalla somministrazione programmata del giorno 1 del ciclo 1 (C1D1).
14. Ricezione di chemioterapia citotossica entro 3 settimane (6 settimane per nitrosouree e mitomicina C) dalla somministrazione programmata di C1D1.
15. Ricezione di radioterapia entro 3 settimane dalla somministrazione programmata di C1D1, a meno che la radiazione non comprendesse un campo limitato a strutture non viscerali (ad esempio, metastasi ossee degli arti).
16. Ricezione di trattamento con immunoterapia, terapie biologiche, piccole molecole mirate, terapie ormonali entro 3 settimane dalla somministrazione programmata di C1D1.
17. Ricezione di trastuzumab o ado-trastuzumab emtansine o qualsiasi altro farmaco sperimentale che coinvolga lo stesso epitopo di trastuzumab entro 4 settimane dalla somministrazione programmata di C1D1.
18. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico terapeutico.
19. Intervento chirurgico maggiore entro 3 settimane dalla somministrazione programmata di C1D1.