PRS-343 HER2-pozitív szilárd daganatokban

Bevételi kritériumok:

1. Aláírt írásos beleegyező nyilatkozat, amelyet bármely vizsgálati eljárás elvégzése előtt szereztek meg, beleértve az előszűrési és szűrési eljárásokat.
2. Férfiak és nők ≥18 év felett.

3. Dózisemelés: Nem reszekálható/lokálisan előrehaladott és/vagy áttétes HER2+ szolid tumor rosszindulatú daganat szövettani vagy citológiailag megerősített diagnózisa, amelyre nem állnak rendelkezésre standard terápiák, már nem hatékonyak, nem tolerálják, vagy a beteg elutasította.

   Expanziós kohorsz: Lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus HER2+ szolid tumorok, amelyek valószínűleg reagálnak a HER2-célzott CD137 agonistára (pl. gyomor/gastrooesophagealis/nyelőcső, mell, hólyag).

4. Dózisemelés és expanziós kohorsz: Klinikai patológiai jelentésben dokumentált HER2+ daganatok:

   1. Az emlőrákban szenvedő betegek HER2-státuszának értékelésénél a 2013-as Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság (ASCO)/Amerikai Patológusok Kollégiuma (CAP) kritériumait (37) kell követni, amennyire csak lehetséges.
   2. A gyomor- és gasztrooesophagealis junction adenocarcinomában szenvedő betegek HER2-státuszának értékelése során a Ruschoff és munkatársai által közzétett kritériumokat kell követni. (38) lehetőség szerint.
   3. A nem emlő/nem gyomorrákban szenvedő betegek HER2-státuszának értékelése a helyi intézményi kritériumok szerint történhet. Ezeket a kritériumokat a szponzor rendelkezésére kell bocsátani.
   4. Minden emlő- és gyomor/gastrooesophagealis junkciós daganatban szenvedő betegnél HER2-tesztet kell végezni az FDA által jóváhagyott teszttel a Clinical Laboratory Improvement Módosítások (CLIA) által tanúsított laboratóriumban.
   5. Azok a betegek, akiknél a klinikai patológiai jelentés csak az IHC-t 3+-ként tartalmazza (nem tükrözi az ISH-t), az ISH által meghatározott HER2 kópiaszám írásos jelentése nélkül is beiratkozhatnak, feltéve, hogy a vizsgálati hely igazolja, hogy archív szövet áll rendelkezésre.
5. Az emlőrákban, valamint a gyomor- és gasztrooesophagealis csomópontrákban szenvedő betegeknek legalább egy HER2 célzott kezelésben kell részesülniük az előrehaladott/áttétet adó betegség miatt.
6. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota (PS) 0-1.
7. A várható élettartam legalább 3 hónap.
8. Mérhető betegség a RECIST v1.1 szerint.

9. Megfelelő szervműködés az alábbiak szerint:

   1. Szérum AST és ALT ≤ 3 X ULN
   2. A szérum összbilirubin értéke ≤ 1,5 X ULN
   3. Szérum kreatinin ≤ 1,5 X ULN VAGY a Cockcroft-Gault képlettel számított glomeruláris filtrációs ráta (GFR) ≥ 50 ml/perc
   4. Hemoglobin ≥ 9 g/dl
   5. ANC ≥ 1500/mm3
   6. Thrombocytaszám ≥ 75 000/mm3
   7. A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) echokardiográfiával vagy többkapu-felvétellel meghatározott ≥ 50%
10. A korábbi kumulatív doxorubicin dózisnak ≤ 360 mg/m2-nek kell lennie; a korábbi kumulatív epirubicin dózisnak ≤ 720 mg/m2-nek kell lennie.
11. A fogamzóképes korban lévő nőknek negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell mutatniuk a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 96 órán belül.
12. A nők nem szoptathatnak.
13. A fogamzóképes korú nőknek vállalniuk kell, hogy a fogamzásgátlási módszer(ek)re vonatkozó utasításokat követik a PRS-343 vizsgálati gyógyszerrel végzett kezelés időtartama alatt, valamint a kezelés befejezése után 90 nappal.
14. A fogamzóképes nőkkel szexuálisan aktív férfiaknak vállalniuk kell, hogy betartják a fogamzásgátlási módszer(ek)re vonatkozó utasításokat a PRS 343 vizsgálati gyógyszerrel végzett kezelés időtartama alatt, valamint a kezelés befejezése után 90 nappal.

Kizárási kritériumok:

1. Ismert kontrollálatlan központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok és/vagy karcinómás agyhártyagyulladás. Megjegyzés: A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek is részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 4 hétig képalkotó vizsgálattal a progresszió bizonyítéka nélkül, és bármely neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodó agyi metasztázisok, és klinikailag stabilak szteroid nélkül a vizsgálati kezelés előtt legalább 7 napig. A karcinómás agyhártyagyulladás a klinikai stabilitástól függetlenül kizárja a pácienst a vizsgálatban való részvételből.
2. A kórtörténetben szereplő akut koszorúér-szindrómák, beleértve a szívinfarktust, a koszorúér bypass graftot, az instabil anginát, a coronaria angioplasztikáját vagy a stentelést az elmúlt 24 héten belül.
3. A New York Heart Association (NYHA) funkcionális osztályozási rendszere által meghatározott II., III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség anamnézisében vagy jelenlegi állapotában (B. függelék).
4. Az ejekciós frakció a kórtörténetben a normál alsó határa alá esett trastuzumab és/vagy pertuzumab esetén.
5. Orvosi, pszichiátriai, kognitív vagy egyéb állapotok, amelyek veszélyeztetik a beteg azon képességét, hogy megértse a beteg információit, hogy tájékozott beleegyezését adja, megfeleljen a vizsgálati protokollnak vagy befejezze a vizsgálatot.
6. Bármilyen súlyos egyidejű betegség vagy állapot (beleértve az aktív fertőzéseket, szívritmuszavart, intersticiális tüdőbetegséget), amely a vizsgáló megítélése szerint a vizsgálatban való részvételt nem megfelelővé tenné a beteg számára.
7. Korábban ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés; vagy hepatitis B vagy hepatitis C fertőzés. Pozitív hepatitis B core antitesttel (HBcAb) szenvedő betegeknél fel kell mérni és ellenőrizni kell a vírus dezoxiribonukleinsav (DNS) állapotát; A hepatitis C vírus (HCV) magantitesttel rendelkező betegek beiratkozhatnak, ha a HCV ribonukleinsav (RNS) negatív. A látens vagy aktív hepatitis B fertőzésben szenvedő betegeket kizárják az obinutuzumabot kapó előkezelési csoportból.
8. A PRS-343 bármely összetevőjével/segédanyagával kapcsolatos infúziós reakciók anamnézisében.
9. Szisztémás szteroidterápia (>10 mg napi prednizon vagy azzal egyenértékű) vagy bármilyen más immunszuppresszív terápia a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 7 napon belül (Megjegyzés: a helyi, inhalációs, orr- és szemészeti szteroidok alkalmazása nem tilos). Ez a kritérium nem vonatkozik azokra a betegekre, akik előkezelésként obinutuzumabot kapnak.
10. Autoimmun betegség, amely korábban szisztémás kezelést igényelt (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) megengedett.
11. Nem gyógyult fel a korábbi rákellenes kezelések káros hatásaiból a kezelés előtti kiindulási állapothoz vagy az 1. fokozathoz, kivéve az alopecia, anémia (a hemoglobinnak meg kell felelnie a vizsgálati kritériumoknak) és a perifériás neuropátia (amelynek ≤ 2. fokozatra kell helyreállnia), hányinger és hasmenés, ha a hányás- és hasmenés elleni kezelés nem merült ki.
12. Második primer rák anamnézisében, kivéve 1) gyógyítólag kezelt nem melanomás bőrrák, 2) gyógyítólag kezelt méhnyak- vagy emlőkarcinóma in situ, vagy 3) egyéb rosszindulatú daganat ismert aktív betegség jelenlétében és kezelésben nem részesült az elmúlt 2 évben. évek.
13. Vizsgálati kezelés átvétele az ütemezett 1. ciklus 1. napi (C1D1) adagolásától számított 3 héten belül.
14. A citotoxikus kemoterápia átvétele a tervezett C1D1 adagolástól számított 3 héten belül (nitrozoureák és mitomicin C esetén 6 hét).
15. A sugárterápia átvétele a tervezett C1D1 adagolást követő 3 héten belül, kivéve, ha a sugárzás korlátozott területet jelentett a nem zsigeri struktúrákra (pl. végtagcsont-áttét).
16. Immunterápiával, biológiai terápiákkal, célzott kismolekulákkal, hormonterápiával végzett kezelés átvétele a tervezett C1D1 adagolást követő 3 héten belül.
17. A trastuzumab vagy ado-trastuzumab emtansine vagy bármely más olyan kísérleti gyógyszer átvétele, amely ugyanazt az epitópot érinti, mint a trastuzumab a tervezett C1D1 adagolást követő 4 héten belül.
18. Egyidejű felvétel egy másik terápiás klinikai vizsgálatba.
19. Nagy műtét a tervezett C1D1 adagolást követő 3 héten belül.