PRS-343 em tumores sólidos HER2-positivos

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito obtido antes de realizar qualquer procedimento do estudo, incluindo pré-triagem e procedimentos de triagem.
2. Homens e mulheres ≥18 anos.

3. Escalonamento de dose: diagnóstico histológico ou citologicamente confirmado de malignidade de tumor sólido HER2+ metastático/localmente avançado e irressecável e para o qual as terapias padrão não estão disponíveis, não são mais eficazes, não são toleradas ou foram recusadas pelo paciente.

   Coorte de expansão: Tumores sólidos HER2+ localmente avançados ou metastáticos considerados prováveis ​​de responder a um agonista CD137 direcionado a HER2 (p. gástrico/gastroesofágico/esofágico, mama, bexiga).

4. Aumento de dose e coorte de expansão: tumores HER2+ documentados por relatório de patologia clínica:

   1. A avaliação do status de HER2 em pacientes com câncer de mama deve seguir os critérios de 2013 da American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) (37) conforme praticável.
   2. A avaliação do status de HER2 em pacientes com adenocarcinoma gástrico e da junção gastroesofágica deve seguir os critérios publicados por Ruschoff et al. (38) conforme praticável.
   3. A avaliação do status de HER2 em pacientes com câncer não mamário/não gástrico pode seguir critérios institucionais locais. Esses critérios devem ser disponibilizados ao Patrocinador.
   4. Todos os pacientes com câncer de mama e da junção gástrica/gastroesofágica devem realizar o teste de HER2 usando um teste aprovado pela FDA em um laboratório certificado pela Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA).
   5. Os pacientes para os quais o relatório de patologia clínica inclui apenas IHC como 3+ (não reflete para ISH) podem se inscrever sem relatório por escrito do número de cópias HER2 determinado por ISH, desde que o centro de investigação confirme que o tecido de arquivo está disponível.
5. Pacientes com câncer de mama e câncer gástrico e da junção gastroesofágica devem ter recebido pelo menos 1 terapia direcionada HER2 anterior para doença avançada/metastática.
6. Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
7. Expectativa de vida estimada de pelo menos 3 meses.
8. Doença mensurável de acordo com RECIST v1.1.

9. Função adequada do órgão, conforme definido abaixo:

   1. AST e ALT séricos ≤ 3 X LSN
   2. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 X LSN
   3. Creatinina sérica ≤ 1,5 X LSN OU taxa de filtração glomerular calculada (TFG) pela fórmula de Cockcroft-Gault ≥ 50 mL/min
   4. Hemoglobina ≥ 9 g/dL
   5. ANC ≥ 1500/mm3
   6. Contagem de plaquetas ≥ 75.000/mm3
   7. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) determinada por ecocardiograma ou varredura de aquisição multi-gated ≥ 50%
10. Qualquer dose cumulativa anterior de doxorrubicina deve ser ≤ 360 mg/m2; a dose cumulativa prévia de epirrubicina deve ser ≤ 720 mg/m2.
11. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 96 horas antes do início do medicamento do estudo.
12. As mulheres não devem estar amamentando.
13. As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em seguir as instruções sobre o(s) método(s) de contracepção durante o tratamento com o medicamento do estudo PRS-343 mais 90 dias após o término do tratamento.
14. Os homens que são sexualmente ativos com mulheres em idade fértil devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção durante o tratamento com o medicamento do estudo PRS 343 mais 90 dias após a conclusão do tratamento.

Critério de exclusão:

1. Conhecidas metástases descontroladas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Nota: Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de novos ou metástases cerebrais crescentes e são clinicamente estáveis ​​sem esteroides por pelo menos 7 dias antes do tratamento do estudo. A meningite cancerosa impede um paciente de participar do estudo, independentemente da estabilidade clínica.
2. Histórico de síndromes coronarianas agudas, incluindo infarto do miocárdio, enxerto de revascularização do miocárdio, angina instável, angioplastia coronariana ou colocação de stent nas últimas 24 semanas.
3. História ou insuficiência cardíaca Classe II, III ou IV atual, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA) (Apêndice B).
4. História de queda da fração de ejeção abaixo do limite inferior do normal com trastuzumabe e/ou pertuzumabe.
5. Condições médicas, psiquiátricas, cognitivas ou outras que comprometam a capacidade do paciente de entender as informações do paciente, de dar consentimento informado, de cumprir o protocolo do estudo ou de concluir o estudo.
6. Qualquer doença ou condição concomitante grave (inclui infecções ativas, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial) que, no julgamento do investigador, tornaria a participação no estudo inadequada para o paciente.
7. Infecção previamente conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV); ou infecção por hepatite B ou hepatite C. Pacientes com anticorpo core positivo para hepatite B (HBcAb) requerem avaliação e monitoramento do estado do ácido desoxirribonucléico (DNA) do vírus; pacientes com anticorpo core positivo para o vírus da hepatite C (HCV) podem se inscrever se o ácido ribonucleico (RNA) do HCV for negativo. Pacientes com infecção latente ou ativa por hepatite B são excluídos da Coorte de pré-tratamento recebendo obinutuzumabe.
8. Histórico de reações à infusão de qualquer componente/excipiente do PRS-343.
9. Terapia com esteroides sistêmicos (>10 mg diários de prednisona ou equivalente) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo (Nota: esteroides tópicos, inalatórios, nasais e oftálmicos não são proibidos). Este critério não se aplica a pacientes recebendo obinutuzumabe como pré-tratamento.
10. Doença autoimune que exigiu tratamento sistêmico no passado (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) é permitida.
11. Não se recuperou do efeito adverso de tratamentos anticancerígenos anteriores para a linha de base pré-tratamento ou Grau 1, exceto para alopecia, anemia (a hemoglobina deve atender aos critérios de inclusão do estudo) e neuropatia periférica (que deve ter recuperado para ≤ Grau 2) náusea e diarreia se o tratamento antiemético e antidiarreico não foi esgotado.
12. História de um segundo câncer primário com exceção de 1) câncer de pele não melanoma tratado curativamente, 2) carcinoma in situ cervical ou de mama tratado curativamente ou 3) outra malignidade sem doença ativa conhecida presente e nenhum tratamento administrado durante os últimos 2 anos.
13. Recebimento do tratamento experimental dentro de 3 semanas da dosagem programada do Ciclo 1 Dia 1 (C1D1).
14. Recebimento de quimioterapia citotóxica dentro de 3 semanas (6 semanas para nitrosouréias e mitomicina C) da dosagem programada de C1D1.
15. Recebimento de radioterapia dentro de 3 semanas após a dosagem programada de C1D1, a menos que a radiação inclua um campo limitado a estruturas não viscerais (por exemplo, metástase óssea dos membros).
16. Recebimento de tratamento com imunoterapia, terapias biológicas, pequenas moléculas direcionadas, terapias hormonais dentro de 3 semanas após a dosagem programada de C1D1.
17. Recebimento de trastuzumabe ou ado-trastuzumabe entansina ou qualquer outro medicamento experimental que envolva o mesmo epítopo do trastuzumabe dentro de 4 semanas após a dosagem programada de C1D1.
18. Inscrição simultânea em outro ensaio clínico terapêutico.
19. Cirurgia de grande porte dentro de 3 semanas após a dosagem programada de C1D1.