PRS-343 i HER2-positive solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Signert skriftlig informert samtykke innhentet før utførelse av en studieprosedyre, inkludert forhåndsscreening og screeningsprosedyrer.
2. Menn og kvinner ≥18 år.

3. Doseskalering: Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av uopererbar/lokalt avansert og/eller metastatisk HER2+ solid tumor malignitet og som standardbehandlinger ikke er tilgjengelige for, ikke lenger er effektive, ikke tolereres eller har blitt avslått av pasienten.

   Ekspansjonskohort: Lokalt avanserte eller metastatiske HER2+ solide svulster anses sannsynlig å reagere på en HER2-målrettet CD137-agonist (f. mage/gastroøsofageal/esophageal, bryst, blære).

4. Doseeskalering og ekspansjonskohort: HER2+-svulster dokumentert av klinisk patologirapport:

   1. Vurdering av HER2-status hos pasienter med brystkreft bør følge 2013 American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) kriterier (37) som praktisk mulig.
   2. Vurdering av HER2-status hos pasienter med gastrisk og gastroøsofagealt adenokarsinom bør følge kriteriene publisert av Ruschoff et al. (38) som praktisk mulig.
   3. Vurdering av HER2-status hos pasienter med ikke-bryst/ikke-gastrisk kreft kan følge lokale institusjonelle kriterier. Disse kriteriene bør gjøres tilgjengelige for sponsoren.
   4. Alle pasienter med brystkreft og gastrisk/gastroøsofageal junction-kreft bør få utført HER2-testing med en FDA-godkjent test i et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-sertifisert laboratorium.
   5. Pasienter for hvilke den kliniske patologirapporten kun inkluderer IHC som 3+ (reflekserer ikke til ISH) kan meldes inn uten skriftlig rapport om ISH-bestemt HER2-kopinummer, forutsatt at undersøkelsesstedet bekrefter at arkivvev er tilgjengelig.
5. Pasienter med brystkreft og mage- og gastroøsofageal overgangskreft må ha mottatt minst 1 tidligere HER2 målrettet behandling for avansert/metastatisk sykdom.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 0-1.
7. Estimert forventet levetid på minst 3 måneder.
8. Målbar sykdom i henhold til RECIST v1.1.

9. Tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor:

   1. Serum AST og ALT ≤ 3 X ULN
   2. Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 X ULN
   3. Serumkreatinin ≤ 1,5 X ULN ELLER beregnet glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ved Cockcroft-Gault-formel ≥ 50 mL/min.
   4. Hemoglobin ≥ 9 g/dL
   5. ANC ≥ 1500/mm3
   6. Blodplateantall ≥ 75 000/mm3
   7. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) bestemt ved ekkokardiogram eller multi-gated innsamlingsskanning ≥ 50 %
10. Enhver tidligere kumulativ doksorubicindose må være ≤ 360 mg/m2; tidligere kumulativ epirubicindose må være ≤ 720 mg/m2.
11. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 96 timer før start av studiemedikamentet.
12. Kvinner må ikke amme.
13. Kvinner i fertil alder må godta å følge instruksjonene for prevensjonsmetode(r) under behandlingen med studiemedisin PRS-343 pluss 90 dager etter avsluttet behandling.
14. Menn som er seksuelt aktive med kvinner i fertil alder må godta å følge instruksjonene for prevensjonsmetode(r) for varigheten av behandlingen med studiemedisin PRS 343 pluss 90 dager etter fullføring av behandlingen.

Ekskluderingskriterier:

1. Kjente ukontrollerte metastaser i sentralnervesystemet (CNS) og/eller karsinomatøs meningitt. Merk: Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst 4 uker før første dose av studiebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på nye eller forstørrende hjernemetastaser, og er klinisk stabile av steroider i minst 7 dager før studiebehandling. Karsinomatøs meningitt utelukker en pasient fra studiedeltakelse uavhengig av klinisk stabilitet.
2. Anamnese med akutte koronare syndromer, inkludert hjerteinfarkt, koronar bypassgraft, ustabil angina, koronar angioplastikk eller stenting innen de siste 24 ukene.
3. Anamnese med eller nåværende hjertesvikt i klasse II, III eller IV som definert av New York Heart Association (NYHA) funksjonelle klassifiseringssystem (vedlegg B).
4. Anamnese med ejeksjonsfraksjon fall under nedre normalgrense med trastuzumab og/eller pertuzumab.
5. Medisinske, psykiatriske, kognitive eller andre forhold som kompromitterer pasientens evne til å forstå pasientinformasjonen, gi informert samtykke, overholde studieprotokollen eller fullføre studien.
6. Enhver alvorlig samtidig sykdom eller tilstand (inkludert aktive infeksjoner, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom) som etter etterforskerens vurdering ville gjøre studiedeltakelse upassende for pasienten.
7. Tidligere kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV); eller hepatitt B eller hepatitt C-infeksjon. Pasienter med positivt hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) krever vurdering og overvåking av virus deoksyribonukleinsyre (DNA) status; pasienter med positivt hepatitt C-virus (HCV) kjerneantistoff kan registreres hvis HCV-ribonukleinsyre (RNA) er negativ. Pasienter med latent eller aktiv hepatitt B-infeksjon ekskluderes fra førbehandlingskohorten som får obinutuzumab.
8. Anamnese med infusjonsreaksjoner på en hvilken som helst komponent/hjelpestoff av PRS-343.
9. Systemisk steroidbehandling (>10 mg daglig prednison eller tilsvarende) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før første dose av studiebehandlingen (Merk: topikale, inhalerte, nasale og oftalmiske steroider er ikke forbudt). Dette kriteriet gjelder ikke for pasienter som får obinutuzumab som forbehandling.
10. Autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling tidligere (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) er tillatt.
11. Har ikke kommet seg etter den uønskede effekten av tidligere kreftbehandlinger til før-behandlingens baseline eller grad 1 bortsett fra alopecia, anemi (hemoglobin må oppfylle studiens inklusjonskriterier) og perifer nevropati (som må ha kommet seg til ≤ grad 2) kvalme og diaré hvis anti-emetisk og anti-diaré behandling er ikke uttømt.
12. Anamnese med en annen primær kreftsykdom med unntak av 1) kurativt behandlet ikke-melanomatøs hudkreft, 2) kurativt behandlet livmorhals- eller brystkarsinom in situ, eller 3) annen malignitet uten kjent aktiv sykdom og ingen behandling gitt i løpet av de siste 2 år.
13. Mottak av undersøkelsesbehandling innen 3 uker etter planlagt syklus 1 dag 1 (C1D1) dosering.
14. Mottak av cytotoksisk kjemoterapi innen 3 uker (6 uker for nitrosoureas og mitomycin C) etter planlagt C1D1-dosering.
15. Mottak av strålebehandling innen 3 uker etter planlagt C1D1-dosering, med mindre strålingen omfattet et begrenset felt til ikke-viscerale strukturer (f.eks. benmetastaser i lemmer).
16. Mottak av behandling med immunterapi, biologiske terapier, målrettede små molekyler, hormonelle terapier innen 3 uker etter planlagt C1D1 dosering.
17. Mottak av trastuzumab eller ado-trastuzumab emtansin eller ethvert annet eksperimentelt legemiddel som engasjerer samme epitop som trastuzumab innen 4 uker etter planlagt C1D1-dosering.
18. Samtidig påmelding til en annen terapeutisk klinisk studie.
19. Større operasjon innen 3 uker etter planlagt C1D1-dosering.