Pragmatyczne badanie pediatryczne zrównoważonej i normalnej soli fizjologicznej w sepsie: pilotażowe studium wykonalności (PRoMPT BOLUS)

Około 5000 dzieci umiera każdego roku w Stanach Zjednoczonych z powodu wstrząsu septycznego, a kolejne tysiące umierają na całym świecie. Pomimo powszechnego wdrażania protokołów resuscytacji, współczesne badania nadal wskazują na śmiertelność 2-6% dzieci ze wstrząsem septycznym leczonych na pediatrycznym oddziale ratunkowym (SOR). W niedawnym badaniu naukowców przeprowadzonym przez Pediatric Emergency Care Applied Research Network (PECARN), 45% lekarzy leczyło dziecko z powodu wstrząsu septycznego na ostrym dyżurze, które następnie zmarło w szpitalu w ciągu ostatnich dwóch lat.

Resuscytacja płynowa jest podstawą resuscytacji w przypadku hipowolemii i wstrząsu, a płyny dożylne należą do najczęściej stosowanych terapii na całym świecie. Nadal jednak nie ma pewności co do najodpowiedniejszego rodzaju płynu do przywrócenia skutecznej objętości krwi i optymalizacji perfuzji narządów. Wobec braku jasnej roli koloidów do wczesnego stosowania, na ogół preferowane jest podawanie płynów krystaloidowych (z wyjątkiem przypadków krwotoku). W szczególności w przypadku wstrząsu septycznego płyny krystaloidowe od dawna są standardowym płynem resuscytacyjnym. Płyny krystaloidowe można podzielić na roztwory niebuforowane (najczęściej 0,9% soli fizjologicznej [NS]) lub buforowane/zrównoważone (w USA jest to najczęściej roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu [LR]). NS i LR są niedrogie, stabilne w temperaturze pokojowej i prawie powszechnie dostępne z identycznymi objętościami przechowywania i strategiami dawkowania. Warto zauważyć, że oba mają również udowodnione korzyści kliniczne we wstrząsie septycznym i mają duże doświadczenie kliniczne w stosowaniu w resuscytacji płynowej pacjentów w stanie krytycznym. Jednakże, podczas gdy NS jest obecnie stosowany w 80-95% przypadków wstrząsu septycznego, coraz więcej danych sugeruje, że resuscytacja LR może być bardziej skuteczna i bezpieczna. Buforowane krystaloidy, w tym LR, wykazały bezwzględną redukcję śmiertelności o 1-4% i do 50% mniejsze prawdopodobieństwo dializy w porównaniu z NS w obserwacyjnych i nierandomizowanych badaniach interwencyjnych u dorosłych z sepsą. Niemniej jednak, ponieważ nie udało się wyciągnąć ostatecznych wniosków z istniejących badań obserwacyjnych i nierandomizowanych, NS w przeważającej mierze pozostaje najczęściej stosowanym płynem w oparciu o precedens historyczny, podczas gdy kontrowersje pozostają.

Aby ostatecznie przetestować porównawczą skuteczność NS i LR, konieczne jest dobrze zasilone randomizowane badanie kontrolowane (RCT). Duża pragmatyczna randomizowana próba osadzona w codziennej praktyce klinicznej zapewnia opłacalne i dające się uogólnić podejście do informowania klinicystów o najlepszej porównawczej skuteczności powszechnych terapii. W przeciwieństwie do wyjaśniających RCT, badania pragmatyczne wymagają heterogeniczności pacjentów, terapii niezwiązanych z badaniem i ustawień. Aby to osiągnąć, badania te muszą być wystarczająco duże, aby wykryć małe efekty i wystarczająco proste, aby można je było włączyć do rutynowej praktyki klinicznej. Charakterystyka LR i NS dostarcza idealnego scenariusza dla dużej próby pragmatycznej.18 Badanie oparte na SOR jest niezbędne do włączenia pacjentów na początku resuscytacji. Chociaż oczekuje się, że jakakolwiek korzyść będzie niewielka, nawet bezwzględne zmniejszenie śmiertelności o 1-2%, zgodne z wcześniejszymi badaniami na dorosłych, byłoby klinicznie istotną różnicą, ponieważ uratowałoby życie 50-100 dzieci w Stanach Zjednoczonych (i wielu innych na całym świecie) ) każdego roku. Ten ogólny wpływ na zdrowie publiczne jest współmierny do zmiany z NS na LR, ponieważ taka zmiana w praktyce jest prostą, neutralną pod względem kosztów zmianą z używania głównie NS do dużego używania LR.

Jednak przed rozpoczęciem dużego, pragmatycznego randomizowanego badania, które określi porównawczą skuteczność i bezpieczeństwo NS i LR, należy rozważyć kilka kwestii dotyczących wykonalności takiego badania, w tym a) zapewnienie odpowiedniej zgodności z podawaniem badanego płynu w każdej randomizowanej grupie przy użyciu proponowanego projektu badania pragmatycznego, b) ustalenie, czy wystarczająca część pacjentów może zostać włączona przy użyciu proponowanego projektu badania pragmatycznego, który będzie osadzony w rutynowej praktyce klinicznej, a nie przy użyciu dedykowanego zespołu badawczego, oraz c) wykazanie, że badanie może możliwe do przeprowadzenia przy użyciu EFIC podczas włączania krytycznie chorych niemowląt, dzieci i młodzieży do tego badania klinicznego. Wykazanie tych kryteriów wykonalności w jednym ośrodku zdecydowanie przyczyni się do sukcesu w większym, wieloośrodkowym badaniu, które obejmie kilka tysięcy pacjentów w 18 ośrodkach należących do Pediatric Emergency Care Applied Research Network (PECARN) w celu zbadania wyników chorobowości i śmiertelności.