Pragmatische pädiatrische Studie mit ausgewogener und normaler Kochsalzlösung bei Sepsis: Eine Pilot-Machbarkeitsstudie (PRoMPT BOLUS)

In den USA sterben jedes Jahr etwa 5.000 Kinder an einem septischen Schock, weltweit sterben Tausende weitere. Trotz der weit verbreiteten Implementierung von Wiederbelebungsprotokollen berichten aktuelle Studien immer noch von einer Sterblichkeit von 2–6 % bei Kindern mit septischem Schock, die in der pädiatrischen Notaufnahme (ED) behandelt werden. In der jüngsten Umfrage der Forscher des Pediatric Emergency Care Applied Research Network (PECARN) hatten 45 % der Ärzte in den letzten zwei Jahren ein Kind wegen septischem Schock in der Notaufnahme behandelt, das anschließend im Krankenhaus verstarb.

Die Wiederbelebung mit Flüssigkeit ist der Grundstein der Wiederbelebung bei Hypovolämie und Schock, und intravenöse Flüssigkeiten gehören zu den weltweit am häufigsten eingesetzten Therapien. Dennoch besteht weiterhin Unsicherheit darüber, welcher Flüssigkeitstyp am besten zur Wiederherstellung des effektiven Blutvolumens und zur Optimierung der Organperfusion geeignet ist. In Ermangelung einer klaren Rolle für die Kolloide im Frühstadium wird die Verabreichung von kristalloiden Flüssigkeiten im Allgemeinen bevorzugt (außer bei Blutungen). Insbesondere bei septischem Schock sind kristalloide Flüssigkeiten seit langem die Standard-Beatmungsflüssigkeit. Kristalloide Flüssigkeiten können in ungepufferte (am häufigsten 0,9 %ige normale Kochsalzlösung [NS]) oder gepufferte/ausgeglichene (in den USA ist dies am häufigsten Ringer-Laktat-Lösungen [LR]) kategorisiert werden. NS und LR sind kostengünstig, bei Raumtemperatur stabil und bei identischen Lagervolumina und Dosierungsstrategien nahezu universell verfügbar. Bemerkenswert ist, dass beide auch bei septischem Schock nachweislich von klinischem Nutzen sind und über umfassende klinische Erfahrung bei der Anwendung bei der Flüssigkeitsreanimation kritisch erkrankter Patienten verfügen. Obwohl NS derzeit in 80–95 % der Fälle von septischem Schock eingesetzt wird, deuten immer mehr Daten darauf hin, dass die LR-Wiederbelebung möglicherweise eine überlegene Wirksamkeit und Sicherheit aufweist. Gepufferte Kristalloide, einschließlich LR, haben in Beobachtungs- und nicht randomisierten Interventionsstudien zur Sepsis bei Erwachsenen eine um 1–4 % geringere absolute Mortalität und eine bis zu 50 % geringere Wahrscheinlichkeit einer Dialyse im Vergleich zu NS gezeigt. Da aus bestehenden Beobachtungsstudien und nicht randomisierten Studien jedoch keine endgültigen Schlussfolgerungen gezogen werden konnten, ist NS aufgrund historischer Präzedenzfälle nach wie vor die mit überwältigender Mehrheit die am häufigsten verwendete Flüssigkeit, obwohl weiterhin Kontroversen bestehen.

Um die vergleichende Wirksamkeit von NS und LR endgültig zu testen, ist eine leistungsstarke randomisierte kontrollierte Studie (RCT) erforderlich. Eine große pragmatische randomisierte Studie, eingebettet in die tägliche klinische Praxis, bietet einen kosteneffizienten und verallgemeinerbaren Ansatz, um Ärzte über die beste vergleichende Wirksamkeit gängiger Therapien zu informieren. Im Gegensatz zu erklärenden RCTs erfordern pragmatische Studien Heterogenität bei Patienten, nicht-studienbezogenen Therapien und Settings. Um dies zu erreichen, müssen diese Studien groß genug sein, um kleine Auswirkungen zu erkennen, und einfach genug, um in die routinemäßige klinische Praxis integriert zu werden. Die Eigenschaften von LR und NS bieten das ideale Szenario für einen großen pragmatischen Versuch.18 Eine ED-basierte Studie ist erforderlich, um Patienten zu Beginn der Wiederbelebung aufzunehmen. Auch wenn nur ein geringer Nutzen zu erwarten ist, wäre selbst eine absolute Senkung der Sterblichkeit um 1–2 % im Einklang mit früheren Erwachsenenstudien ein klinisch wichtiger Unterschied und würde das Leben von 50–100 Kindern in den USA (und vielen weiteren Kindern weltweit) retten ) jedes Jahr. Diese allgemeinen Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit stehen im Einklang mit der Umstellung von NS auf LR, da eine solche Änderung der Praxis eine einfache, kostenneutrale Umstellung von der weitgehenden Verwendung von NS auf die weitgehende Verwendung von LR darstellt.

Bevor jedoch mit einer großen, pragmatischen randomisierten Studie begonnen wird, die die vergleichende Wirksamkeit und Sicherheit von NS und LR bestimmen soll, müssen mehrere Bedenken hinsichtlich der Durchführbarkeit einer solchen Studie geklärt werden, darunter a) die Sicherstellung einer angemessenen Einhaltung der Studienflüssigkeitsverabreichung in jedem randomisierten Arm unter Verwendung des vorgeschlagenen pragmatischen Studiendesigns, b) Feststellung, dass ein ausreichender Anteil der Patienten mithilfe des vorgeschlagenen pragmatischen Studiendesigns aufgenommen werden kann, das in die routinemäßige klinische Praxis eingebettet wird, anstatt ein spezielles Studienteam einzusetzen, und c) Nachweis, dass die Studie dies kann bei der Aufnahme schwerkranker Säuglinge, Kinder und Jugendlicher in diese klinische Studie sinnvollerweise mit EFIC durchgeführt werden. Der Nachweis dieser Machbarkeitskriterien an einem einzigen Standort wird den Erfolg einer größeren, multizentrischen Studie erheblich unterstützen, an der mehrere tausend Patienten an den 18 Standorten des Pediatric Emergency Care Applied Research Network (PECARN) teilnehmen werden, um Morbiditäts- und Mortalitätsergebnisse zu testen.