Rola dwóch różnych schematów chemioterapii metronomicznej u pacjentek z potrójnie ujemnym rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami jako terapii podtrzymującej po leczeniu pierwszego rzutu (VICTOR3)

TNBC, definiowany przez brak barwienia immunohistochemicznego dla receptorów estrogenowych, progesteronowych oraz brak nadekspresji lub amplifikacji HER2/neu, ma agresywne zachowanie biologiczne, charakteryzujące się zwiększonym ryzykiem nawrotu i gorszą przeżywalnością w porównaniu z podtypami z receptorami hormonalnymi.

Kluczowymi punktami uzasadnienia niniejszego badania są:

1. Pomimo różnych wysiłków na rzecz poprawy wyników leczenia pacjentów z TNBC, mediana okresu wolnego od choroby odległej w przypadku nawrotu potrójnie ujemnego raka piersi wynosi około 1-2 lat, a mediana przeżycia w przypadku przerzutowego TNBC wynosi około jednego roku.
2. Międzynarodowe wytyczne obecnie zalecają polichemioterapię zamiast sekwencyjnych pojedynczych leków jako leczenie pierwszego rzutu w tej podgrupie chorych, ale obecnie nie ma danych dotyczących optymalnego czasu trwania chemioterapii.
3. Istnieje coraz więcej dowodów sugerujących, że terapia oparta na platynie może odgrywać rolę zarówno w zaawansowanym, jak i wczesnym stadium TNBC, chociaż wyniki nie są ostateczne. Zgłoszono trzy randomizowane badania fazy II dotyczące leczenia neoadiuwantowego, z których dwa wykazały poprawę odsetka całkowitej odpowiedzi patologicznej (pCR) po dodaniu karboplatyny do chemioterapii opartej na antracyklinach i taksanach, chociaż ta poprawa pCR odbyła się kosztem wzrostu toksyczności. Nie są jeszcze dostępne ostateczne wyniki badań fazy III wykazujące poprawę wyników długoterminowych, takich jak przeżycie wolne od zdarzeń i całkowity czas przeżycia, i pozostaje niejasne, jak optymalnie włączyć związki platyny do terapii neoadjuwantowej, ponieważ toksyczność zwiększa się, gdy platyna jest włączana jako dodatek -na standardowe schematy chemioterapii skojarzonej. Niedawno opublikowano randomizowane badanie III fazy porównujące cisplatynę i gemcytabinę z paklitakselem i gemcytabiną. Po medianie okresu obserwacji wynoszącej 16,3 miesiąca w grupie leczonej cisplatyną i gemcytabiną oraz 15,9 miesiąca w grupie leczonej paklitakselem i gemcytabiną, współczynnik ryzyka przeżycia wolnego od progresji choroby wyniósł 0,692 (95% CI 0•523-0•915; pnon-inferiority <0•0001, wyższość=0•009. Zatem cisplatyna plus gemcytabina były zarówno nie gorsze, jak i lepsze od paklitakselu plus gemcytabiny. Mediana przeżycia bez progresji choroby wyniosła 7,7 miesiąca (95% CI 6,2-9,3) w grupie cisplatyny i gemcytabiny oraz 6,5 miesiąca (5,8-7,2) w grupie paklitakselu i gemcytabiny.
4. Wydaje się, że zarówno we wczesnym, jak i zaawansowanym stadium choroby na wskaźniki odpowiedzi ma wpływ status mutacji linii zarodkowej BRCA1 i BRCA2, a status mutacji BRCA1 i BRCA2 okazał się ważnym potencjalnym biomarkerem terapii platyną. Poza otoczeniem mutanta BRCA z pewnością istnieją dobre powody, by sądzić, że są pacjenci ze sporadycznymi TNBC, którzy mogą odnieść znaczne korzyści z podejścia opartego na platynie. Testy oparte na nowotworach, które wykrywają poziomy blizn genomowych spowodowanych nagromadzeniem uszkodzeń DNA w czasie, wtórnych do leżących u podstaw defektów naprawy DNA, takie jak test Myriad HRD, mogą potencjalnie zidentyfikować osoby niebędące nosicielami mutacji BRCA1 lub BRCA2 z mutacjami „podobnymi do BRCA” raka piersi, który może reagować na strategie leczenia ukierunkowane na naprawę DNA, takie jak środki platynowe.

Jednym z najbardziej obiecujących sposobów poprawy wyników klinicznych u pacjentów z grupy niskiego ryzyka jest terapia podtrzymująca ze schematem bez oporności krzyżowej po leczeniu indukcyjnym, aż do progresji choroby. Niemniej jednak głównym ograniczeniem takiej strategii jest dobór środków chemioterapeutycznych, biorąc pod uwagę, że pacjenci mogą być leczeni przez długi czas. Niedawno opublikowano wyniki badania VICTOR-1, którego celem było określenie maksymalnej tolerowanej dawki doustnego schematu metronomicznego winorelbiny (VNR) w połączeniu ze stałymi dawkami kapecytabiny (CAPE), a także w celu potwierdzenia profilu bezpieczeństwa połączenia w kohorcie pacjentów z HER2-ujemnym rakiem piersi z przerzutami. Wyniki wykazały mniejszą częstość występowania hematologicznych zdarzeń niepożądanych stopnia 3-4 (1,1%), w porównaniu z tym, co opublikowano w innych seriach, przy użyciu standardowych schematów obu leków. Niniejsze badanie ma na celu wybór najlepszego ramienia pomiędzy doustnym schematem metronomicznym winorelbiny (VNR) a połączeniem doustnego schematu metronomicznego VNR ze stałymi dawkami kapecytabiny (CAPE) jako terapii podtrzymującej u pacjentów z zaawansowaną odpowiedzią na leczenie TNBC po leczeniu indukcyjnym.