Skuteczność, bezpieczeństwo i tolerancja ATM-AVI w leczeniu ciężkich zakażeń wywołanych przez bakterie Gram-ujemne wytwarzające MBL

Kryteria włączenia Wszystkie przedmioty

1. Uczestnik musi mieć ukończone 18 lat.
2. Dowód w postaci własnoręcznie podpisanego i opatrzonego datą dokumentu świadomej zgody wskazującego, że uczestnik lub prawnie dopuszczalny przedstawiciel został poinformowany o wszystkich istotnych aspektach badania.
3. Pacjenci muszą mieć potwierdzone rozpoznanie poważnej infekcji bakteryjnej, w szczególności cIAI, HAP/VAP, cUTI lub BSI wymagającej podania dożylnej terapii przeciwbakteryjnej.
4. Uczestnicy muszą mieć MBL-dodatnie bakterie Gram-ujemne (Enterobacteriaceae i/lub Stenotrophomonas maltophilia, dla których MIC imipenemu lub meropenemu wynosi ≥ 4 µg/ml), które zostały wyizolowane z odpowiedniej próbki pobranej w ciągu 7 dni przed badaniem przesiewowym.
5. Kobieta w wieku rozrodczym musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu, o czułości co najmniej 25 mIU/ml.
6. Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej przez ponad 48 godzin odpowiedni ogólnoustrojowy antybiotyk (antybiotyki) przeciwko niewrażliwemu patogenowi na karbapenemy, mogą zostać włączeni do badania, jeśli wykażą pogorszenie lub brak poprawy obiektywnych objawów lub oznak zakażenia (Uwaga: antybiotyk [antybiotyki] jest za właściwe, jeśli wyniki testów wrażliwości mikrobiologicznej wykażą, że wszystkie patogeny niewrażliwe na karbapenemy są wrażliwe na antybiotyk(i) podany ogólnoustrojowo).

Dodatkowe kryteria włączenia — osoby objęte cIAI

1. Uczestnik musi mieć próbkę pobraną ze źródła brzusznego podczas interwencji chirurgicznej w ciągu 7 dni przed badaniem przesiewowym, z której podczas hodowli wyizolowano patogen kwalifikujący się do badania. Interwencja chirurgiczna obejmuje otwartą laparotomię, przezskórny drenaż ropnia lub operację laparoskopową.

2. U pacjenta podczas interwencji chirurgicznej zdiagnozowano co najmniej 1 z poniższych:

   • Zapalenie pęcherzyka żółciowego ze zgorzelinowym pęknięciem lub perforacją lub postępem zakażenia poza ścianę pęcherzyka żółciowego;

   • Choroba uchyłkowa z perforacją lub ropniem;

   • Perforacja wyrostka robaczkowego lub ropień okołowyrostkowy;
   • Ostra perforacja żołądka lub dwunastnicy, tylko w przypadku operacji >24 godzin po rozpoznaniu;
   • Urazowa perforacja jelit, tylko jeśli operacja trwała >12 godzin od rozpoznania;
   • Inne wtórne zapalenie otrzewnej (inne niż pierwotne/spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej związane z marskością wątroby lub przewlekłym wodobrzuszem);
   • Ropień wewnątrzbrzuszny (włączając wątrobę i śledzionę, pod warunkiem, że wykracza poza narząd z objawami zajęcia jamy otrzewnej).

3. Podmiot ma co najmniej 1 z następujących objawów z każdej z następujących 2 grup:

   • Grupa A: Dowody ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej:

   • Udokumentowana gorączka (zdefiniowana jako temperatura ciała ≥38°C) lub hipotermia (z temperaturą wewnętrzną ciała w odbycie ≤35°C);

   • Podwyższony poziom białych krwinek (WBC) (>12000 komórek/µL);

   • Skurczowe ciśnienie krwi (SBP) <90 mmHg lub średnie ciśnienie tętnicze (MAP) <70 mmHg lub spadek SBP o >40 mmHg;

   • Zwiększona częstość akcji serca (>90 uderzeń na minutę [bpm]) i częstość oddechów (>20 oddechów/min);

   • Hipoksemia (zdefiniowana jako wysycenie tlenem [O2] <95% za pomocą pulsoksymetrii);

   • Zmieniony stan psychiczny.

   • Grupa B: Fizyczne objawy wskazujące na infekcję w obrębie jamy brzusznej, takie jak:

   • Ból i/lub tkliwość brzucha, z odbiciem lub bez;

   • Miejscowa lub rozlana sztywność ściany brzucha;

   • Masa brzuszna.

Dodatkowe kryteria włączenia — osoby z HAP/VAP

1. Początek objawów > 48 godzin od przyjęcia lub < 7 dni od wypisu z placówki stacjonarnej (dla których czas przyjęcia wynosił > 3 dni).
2. Nowy lub pogarszający się naciek na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej (lub tomografii komputerowej [CT]) uzyskanym w ciągu 48 godzin przed randomizacją.

3. Co najmniej 1 z następujących:

   • Udokumentowana gorączka (temperatura ≥38°C) lub hipotermia (temperatura w odbycie/głębokości ≤35°C);
   • WBC ≥10 000 komórek/mm3, leukopenia z całkowitą liczbą WBC ≤4500 komórek/mm3 lub >15% niedojrzałych neutrofili (prążków) stwierdzonych w rozmazie krwi obwodowej.

4. Co najmniej 2 z następujących:

   • Nowy kaszel (lub nasilenie kaszlu na początku badania);

   • Produkcja ropnej plwociny lub ropnej wydzieliny z tchawicy;

   • Osłuchowe stwierdzenie zgodne z zapaleniem płuc/konsolidacją płuc (np. rzężenia, rzężenie, oskrzelowe szmery oddechowe, tępota przy opukiwaniu, egofonia);

   • Duszność, przyspieszony oddech lub hipoksemia (wysycenie O2 <90% lub ciśnienie parcjalne O2 [pO2] <60 mmHg podczas oddychania powietrzem pokojowym);

   • Potrzeba nagłych zmian w stanie/systemie wspomagania respiratora w celu zwiększenia utlenowania, określona przez pogorszenie utlenowania (gazometria krwi tętniczej [ABG] lub pO2 we krwi tętniczej [PaO2]/frakcja wdychanego O2 [FiO2]) lub potrzebne zmiany w wartość dodatniego ciśnienia końcowo-wydechowego.

5. Pacjenci muszą mieć próbkę układu oddechowego pobraną w ciągu 7 dni przed badaniem przesiewowym w kierunku barwienia Grama i posiewu, z którego podczas hodowli wyizolowano patogen kwalifikujący się do badania. Obejmuje to posiew plwociny odkrztuszonej lub próbki wydzieliny z dróg oddechowych pobranej przez aspirację dotchawiczą u osób zaintubowanych lub bronchoskopię z płukaniem oskrzelowo-pęcherzykowym (BAL), mini BAL lub pobieranie próbek za pomocą szczoteczki ochronnej (PSB).

Dodatkowe kryteria włączenia — osoby z cUTI

1. Pacjent miał mocz w ciągu 7 dni przed badaniem przesiewowym, który dał wynik dodatni; zawierające ≥10^5 jednostek tworzących kolonie (CFU)/ml co najmniej 1 bakterii Gram-ujemnych niewrażliwych na karbapenemy, MBL-dodatnich, tj. izolatu z hodowli kwalifikującej do badania.
2. Pacjent miał ropomocz w ciągu 7 dni przed badaniem przesiewowym, co stwierdzono na podstawie próbki moczu pobranej ze środkowego strumienia lub cewnikowanej z ≥10 białych krwinek (WBC) na pole High Power Field (HPF) w standardowym badaniu osadu moczu lub ≥10 WBC/mm3 w niewirowanym mocz.

3. Pacjent wykazuje albo ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek, albo powikłane ZUM dolnego odcinka bez odmiedniczkowego zapalenia nerek, zgodnie z następującymi kryteriami:

   a. Ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek, na które wskazuje ból w boku (który musi się pojawić lub nasilić w ciągu 7 dni od włączenia do badania) lub bolesność kąta żebrowo-kręgowego podczas badania i co najmniej 1 z następujących kryteriów: i) Gorączka, zdefiniowana jako temperatura ciała ≥38°C (z pacjentem lub bez niego) objawy sztywności, dreszczy lub ciepła); ii) Nudności i/lub wymioty. LUB b. Powikłane dolne ZUM, na co wskazują objawy kwalifikujące plus co najmniej 1 czynnik komplikujący w następujący sposób: i) Objawy kwalifikujące: pacjent musi mieć co najmniej 2 z następujących objawów z co najmniej 1 objawem z grupy A:

   • Objawy grupy A obejmują bolesne oddawanie moczu, parcia na mocz, częstość i/lub ból nadłonowy;

   • Objawy grupy B obejmują gorączkę (zdefiniowaną jako temperatura ciała ≥38°C z lub bez objawów zesztywnienia, dreszczy, ciepła), nudności i/lub wymiotów.

   ii) Czynniki komplikujące: podmiot musi mieć co najmniej 1 z następujących czynników komplikujących:

   • Udokumentowana historia zatrzymania moczu (mężczyźni);

   • Uropatia zaporowa, która ma być leczona medycznie lub chirurgicznie podczas badanej terapii i przed EOT;

   • Funkcjonalna lub anatomiczna nieprawidłowość układu moczowo-płciowego, w tym wady anatomiczne lub pęcherz neurogenny, lub objętość moczu zalegającego po mikcji wynosząca co najmniej 100 ml;

   • Stosowanie przerywanego cewnikowania pęcherza moczowego lub obecność stałego cewnika pęcherza moczowego przez co najmniej 48 godzin;

   • Zabieg moczowo-płciowy (taki jak cystoskopia lub operacja układu moczowo-płciowego) w ciągu 7 dni przed uzyskaniem próbki użytej do posiewu kwalifikującego do badania.

   Dodatkowe kryteria włączenia — podmioty BSI

1. Pacjent ma potwierdzone rozpoznanie pierwotnego BSI lub BSI związanego z cewnikiem (CR-BSI).

2. Oznaki i objawy zakażenia ogólnoustrojowego charakteryzujące się co najmniej jednym z następujących objawów:

   1. Dreszcze, dreszcze lub gorączka (temperatura ≥38,0°C lub ≥100,4°F);
   2. Podwyższona liczba białych krwinek (≥10 000/mm3) lub przesunięcie w lewo (>15% niedojrzałych leukocytów wielojądrzastych (PMN)).

Kryteria wykluczenia Wszyscy badani

1. Historia ciężkiej reakcji alergicznej (anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, nadwrażliwość) na jakikolwiek ogólnoustrojowy lek przeciwbakteryjny dozwolony w protokole.
2. Pacjent ma współistniejącą infekcję, która może zakłócać ocenę odpowiedzi na badane antybiotyki.
3. Pacjent potrzebuje jednocześnie skutecznych ogólnoustrojowych środków przeciwbakteryjnych oprócz tych dozwolonych w protokole dla diagnoz będących przedmiotem badania.
4. Szacowany CrCL ≤15 ml/min lub przewidywane zapotrzebowanie na dializę podczas badania.

Dodatkowe kryteria wykluczenia — osoby badane cIAI

1. Pacjent ma infekcje ograniczone do pustej lepkiej warstwy, takie jak proste zapalenie pęcherzyka żółciowego, zgorzelinowe zapalenie pęcherzyka żółciowego bez pęknięcia i proste zapalenie wyrostka robaczkowego lub ma ostre ropne zapalenie dróg żółciowych, zakażone martwicze zapalenie trzustki lub ropień trzustki.
2. Pacjent ma ropień ściany brzucha lub niedrożność jelita cienkiego bez perforacji lub jelito niedokrwienne bez perforacji.
3. Podmiot ma cIAI zarządzane przez etapową naprawę brzucha (STAR) lub technikę „otwartego brzucha” lub marsupializacji. Kryterium to ma na celu wykluczenie osób, u których pozostawiono otwartą jamę brzuszną, zwłaszcza tych, u których planowana jest reoperacja.

Dodatkowe kryteria wykluczenia — pacjenci z cUTI 1. Pacjenci z podejrzeniem lub potwierdzoną całkowitą niedrożnością dowolnej części dróg moczowych, ropniem okołonerkowym lub wewnątrznerkowym lub zapaleniem gruczołu krokowego lub jakąkolwiek chorobą, która w opinii badacza może zafałszować wyniki badania lub stwarzać dodatkowe ryzyko podczas podawania pacjentowi badanej terapii.

2. Wszelkie niedawno przebyte urazy miednicy lub dróg moczowych.

Dodatkowe kryteria wykluczenia - podmioty BSI

1. Pacjent ma protezę zastawki serca lub syntetyczny przeszczep wewnątrznaczyniowy. 2. Pacjent ma podejrzenie lub udokumentowany stan chorobowy z dobrze zdefiniowanym zapotrzebowaniem na przedłużone leczenie antybiotykami (np. zakaźne zapalenie wsierdzia, zapalenie kości i szpiku/septyczne zapalenie stawów, niedrenowalny/niedrenowany ropień, nieusuwalna/nieusunięta infekcja związana z protezą).