Effekt, sikkerhet og tolerabilitet av ATM-AVI ved behandling av alvorlig infeksjon på grunn av MBL-produserende gramnegative bakterier

Inkluderingskriterier Alle fag

1. Forsøkspersonen må være ≥18 år.
2. Bevis på et personlig signert og datert informert samtykkedokument som indikerer at forsøkspersonen eller en juridisk akseptabel representant har blitt informert om alle relevante aspekter ved studien.
3. Forsøkspersonene må ha en bekreftet diagnose av alvorlig bakteriell infeksjon, spesielt cIAI, HAP/VAP, cUTI eller BSI som krever administrering av IV antibakteriell terapi.
4. Forsøkspersonene må ha en MBL-positiv gramnegativ bakterie (en Enterobacteriaceae og/eller Stenotrophomonas maltophilia der imipenem- eller meropenem-MIC er ≥ 4 µg/mL), som ble isolert fra en passende prøve tatt innen 7 dager før screening.
5. Fertile kvinner må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest, med en sensitivitet på minst 25 mIU/ml.
6. Personer som har mottatt mer enn 48 timer med et passende systemisk antibiotikum(er) for et karbapenem ikke-følsomt patogen kan bli registrert hvis de viser forverring eller manglende forbedring av objektive symptomer eller tegn på infeksjon (Merk: antibiotika[er] er anses som hensiktsmessig hvis resultater fra mikrobiologiske følsomhetstester viser at alle karbapenem ikke-følsomme patogener er følsomme for det systemiske antibiotikumet(e) som mottas).

Ytterligere inkluderingskriterier- cIAI-emner

1. Forsøkspersonen må ha en prøve hentet fra en abdominal kilde under et kirurgisk inngrep innen 7 dager før screening hvorfra et studiekvalifisert patogen ble isolert ved dyrking. Kirurgisk intervensjon inkluderer åpen laparotomi, perkutan drenering av en abscess eller laparoskopisk kirurgi.

2. Pasienten har minst én av følgende diagnoser under den kirurgiske intervensjonen:

   • Kolecystitt med gangrenøs ruptur eller perforering eller progresjon av infeksjonen utenfor galleblærens vegg;

   • Divertikkelsykdom med perforering eller abscess;

   • Appendixperforasjon eller peri-appendiceal abscess;
   • Akutte gastriske eller duodenale perforasjoner, kun hvis operert >24 timer etter diagnose;
   • Traumatisk perforering av tarmen, kun hvis operert >12 timer etter diagnose;
   • Annen sekundær peritonitt (ikke primær/spontan bakteriell peritonitt assosiert med cirrhose eller kronisk ascites);
   • Intraabdominal abscess (inkludert lever og milt forutsatt at det er ekstensjon utover organet med tegn på intraperitoneal involvering).

3. Personen har minst 1 av følgende tegn/symptomer fra hver av følgende 2 grupper:

   • Gruppe A: Bevis på systemisk inflammatorisk respons:

   • Dokumentert feber (definert som kroppstemperatur ≥38°C) eller hypotermi (med en rektal kjernekroppstemperatur ≤35°C);

   • Forhøyede hvite blodceller (WBC) (>12000 celler/µL);

   • Systolisk blodtrykk (SBP) <90 mmHg eller gjennomsnittlig arterielt trykk (MAP) <70 mmHg, eller en SBP-reduksjon på >40 mmHg;

   • Økt hjertefrekvens (>90 slag per minutt [bpm]) og respirasjonsfrekvens (>20 pust/min);

   • Hypoksemi (definert som oksygen [O2] metning <95 % ved pulsoksymetri);

   • Endret mental status.

   • Gruppe B: Fysiske funn forenlig med intraabdominal infeksjon, slik som:

   • Magesmerter og/eller ømhet, med eller uten tilbakeslag;

   • Lokal eller diffus stivhet i bukveggen;

   • Abdominal masse.

Ytterligere inkluderingskriterier - HAP/VAP-emner

1. Symptomdebut >48 timer etter innleggelse eller <7 dager etter utskrivning fra døgninstitusjon (hvor varigheten av innleggelsen var >3 dager).
2. Nytt eller forverret infiltrat på røntgen thorax (eller datastyrt tomografi [CT]-skanning) oppnådd innen 48 timer før randomisering.

3. Minst 1 av følgende:

   • Dokumentert feber (temperatur ≥38°C) eller hypotermi (rektal/kjernetemperatur ≤35°C);
   • WBC ≥10 000 celler/mm3, leukopeni med total WBC ≤4500 celler/mm3, eller >15 % umodne nøytrofiler (bånd) notert på perifert blodutstryk.

4. Minst 2 av følgende:

   • En ny hoste (eller forverring av hoste ved baseline);

   • Produksjon av purulent sputum eller purulente endotrakeale sekreter;

   • Auskultatorisk funn forenlig med lungebetennelse/lungekonsolidering (f.eks. raser, rhonchi, bronkiale pustelyder, sløvhet ved perkusjon, egofoni);

   • Dyspné, takypné eller hypoksemi (O2-metning <90 % eller partialtrykk av O2 [pO2]<60 mmHg mens du puster inn romluft);

   • Behov for akutte endringer i respiratorstøttestatus/-system for å forbedre oksygenering, som bestemt av forverret oksygenering (arteriell blodgass [ABG] eller pO2 i arterielt blod [PaO2]/fraksjon av inspirert O2 [FiO2]) eller nødvendige endringer i mengden positivt endeekspirasjonstrykk.

5. Forsøkspersonene må ha en respiratorisk prøve innhentet innen 7 dager før screening for Gram-farging og kultur hvorfra et studiekvalifiserende patogen ble isolert ved dyrking. Dette inkluderer dyrking av enten ekspektorert sputum eller en prøve av respirasjonssekreter oppnådd ved endotrakeal aspirasjon hos intuberte forsøkspersoner, eller ved bronkoskopi med bronkoalveolar lavage (BAL), mini BAL eller beskyttet prøvebørste (PSB) prøvetaking.

Ytterligere inkluderingskriterier - cUTI-emner

1. Pasienten hadde urin innen 7 dager før screening som ble dyrket positiv; som inneholder ≥10^5 kolonidannende enhet (CFU)/ml av minst 1 karbapenem ikke-følsomme, MBL-positive gramnegative bakterier, dvs. isolatet fra den studiekvalifiserte kulturen.
2. Forsøkspersonen hadde pyuri de 7 dagene før screening, bestemt av en midtstrøms clean catch eller kateterisert urinprøve med ≥10 hvite blodlegemer (WBCs) per HighPower Field (HPF) ved standardundersøkelse av urinsediment eller ≥10 WBCs/mm3 i uspunnet urin.

3. Personen demonstrerer enten akutt pyelonefritt eller komplisert nedre UVI uten pyelonefritt som definert av følgende kriterier:

   en. Akutt pyelonefritt indikert ved flankesmerter (som må ha begynt eller forverret seg innen 7 dager etter innmelding) eller ømhet i costovertebral vinkel ved undersøkelse og minst 1 av følgende: i) Feber, definert som kroppstemperatur ≥38°C (med eller uten pasient symptomer på rigor, frysninger eller varme); ii) Kvalme og/eller oppkast. ELLER b. Komplisert nedre UVI, som indikert av kvalifiserende symptomer pluss minst 1 kompliserende faktor som følger: i) Kvalifiserende symptomer: forsøkspersonen må ha minst 2 av følgende symptomer med minst 1 symptom fra gruppe A:

   • Gruppe A-symptomer inkluderer dysuri, haster, hyppighet og/eller suprapubisk smerte;

   • Gruppe B-symptomer inkluderer feber (definert som kroppstemperatur ≥38°C med eller uten pasientsymptomer på rigor, frysninger, varme), kvalme og/eller oppkast.

   ii) Kompliserende faktorer: emnet må ha minst én av følgende kompliserende faktorer:

   • Dokumentert historie med urinretensjon (mannlige forsøkspersoner);

   • Obstruktiv uropati som er planlagt å bli lindret medisinsk eller kirurgisk under studieterapi og før EOT;

   • Funksjonell eller anatomisk abnormitet i urogenitalkanalen, inkludert anatomiske misdannelser eller nevrogen blære, eller med et postvoid resturinvolum på minst 100 ml;

   • Bruk av intermitterende blærekateterisering eller tilstedeværelse av et inneliggende blærekateter i minst 48 timer;

   • Urogenital prosedyre (som cystoskopi eller urogenital kirurgi) innen 7 dager før innhenting av prøven som ble brukt for den studiekvalifiserte kulturen.

   Ytterligere inkluderingskriterier - BSI-emner

1. Pasienten har en bekreftet diagnose av primær BSI eller kateterrelatert BSI (CR-BSI).

2. Tegn og symptomer på systemisk infeksjon karakterisert ved minst ett av følgende:

   1. Frysninger, stivhet eller feber (temperatur på ≥38,0°C eller ≥100,4°F);
   2. Forhøyet antall hvite blodlegemer (≥10 000/mm3) eller venstreforskyvning (>15 % umodne polymorfonukleære leukocytter (PMN)).

Ekskluderingskriterier Alle emner

1. Anamnese med alvorlig allergisk reaksjon (anafylaksi, angioødem, bronkospasme, overfølsomhet) mot ethvert systemisk antibakterielt middel som er tillatt i henhold til protokollen.
2. Forsøkspersonen har en samtidig infeksjon som kan forstyrre evalueringen av respons på studieantibiotika.
3. Forsøkspersonen har behov for effektive samtidige systemiske antibakterielle midler i tillegg til de som er tillatt i henhold til protokollen for diagnosene som studeres.
4. Estimert CrCL ≤15 mL/min eller forventet behov for dialyse under studien.

Ytterligere eksklusjonskriterier - cIAI-emner

1. Personen har infeksjoner begrenset til det hule viskøse, slik som enkel kolecystitt, gangrenøs kolecystitt uten ruptur og enkel blindtarmbetennelse, eller har akutt suppurativ kolangitt, infisert nekrotiserende pankreatitt eller pankreasabscess.
2. Personen har abscess i bukveggen eller tynntarmsobstruksjon uten perforering eller iskemisk tarm uten perforasjon.
3. Forsøkspersonen har en cIAI som administreres ved iscenesatt abdominal reparasjon (STAR), eller "åpen abdomen"-teknikk, eller marsupialisering. Dette kriteriet er ment å utelukke forsøkspersoner der magen er åpen, spesielt de som planlegges en ny operasjon.

Ytterligere eksklusjonskriterier - cUTI-individer 1. Forsøkspersoner med mistenkt eller bekreftet fullstendig obstruksjon av noen del av urinveiene, perinefrisk eller intrarenal abscess, eller prostatitt, eller historie med sykdom som, etter utforskerens mening, kan forvirre resultatene av studien eller utgjøre ytterligere risiko ved å administrere studieterapien til forsøkspersonen.

2. Enhver nylig historie med traumer i bekkenet eller urinveiene.

Ytterligere eksklusjonskriterier - BSI-emner

1. Personen har en hjerteklaffprotese eller syntetisk endovaskulært transplantat. 2. Forsøkspersonen har en mistenkt eller dokumentert medisinsk tilstand med veldefinert behov for langvarig antibiotikabehandling (f.eks. infeksiøs endokarditt, osteomyelitt/septisk artritt, udrenerbar/udrenert abscess, ikke-fjernbar/ikke-fjernet protetisk assosiert infeksjon).