Účinnost, bezpečnost a snášenlivost ATM-AVI při léčbě závažných infekcí způsobených gramnegativními bakteriemi produkujícími MBL

Kritéria pro zařazení Všechny subjekty

1. Subjekt musí být starší 18 let.
2. Doklad o osobně podepsaném a datovaném dokumentu informovaného souhlasu, který uvádí, že subjekt nebo právně přijatelný zástupce byl informován o všech příslušných aspektech studie.
3. Subjekty musí mít potvrzenou diagnózu závažné bakteriální infekce, konkrétně cIAI, HAP/VAP, cUTI nebo BSI vyžadující podání IV antibakteriální terapie.
4. Subjekty musí mít MBL-pozitivní gramnegativní bakterie (Enterobacteriaceae a/nebo Stenotrophomonas maltophilia, pro které je MIC imipenemu nebo meropenemu ≥ 4 µg/ml), která byla izolována z vhodného vzorku získaného během 7 dnů před screeningem.
5. Žena ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči s citlivostí alespoň 25 mIU/ml.
6. Subjekty, které dříve než 48 hodin dostávaly vhodná systémová antibiotika proti karbapenemovému necitlivému patogenu, mohou být zařazeni, pokud prokáží zhoršení nebo nedostatek zlepšení objektivních symptomů nebo známek infekce (Poznámka: antibiotika jsou považováno za vhodné, pokud výsledky testů mikrobiologické citlivosti prokážou, že všechny patogeny necitlivé na karbapenem jsou citlivé na přijatá systémová antibiotika (antibiotika).

Další kritéria pro zařazení - subjekty cIAI

1. Subjekt musí mít vzorek získaný z břišního zdroje během chirurgického zákroku do 7 dnů před screeningem, ze kterého byl při kultivaci izolován patogen pro studii. Chirurgická intervence zahrnuje otevřenou laparotomii, perkutánní drenáž abscesu nebo laparoskopickou operaci.

2. Subjekt má alespoň 1 z následujících diagnostikovaných během chirurgického zákroku:

   • Cholecystitida s gangrenózní rupturou nebo perforací nebo progresí infekce za stěnou žlučníku;

   • Divertikulární onemocnění s perforací nebo abscesem;

   • Perforace apendixu nebo periapendikální absces;
   • Akutní perforace žaludku nebo duodena, pouze pokud jsou operovány > 24 hodin po diagnóze;
   • Traumatická perforace střev, pouze pokud je operována > 12 hodin po diagnóze;
   • Jiná sekundární peritonitida (ne primární/spontánní bakteriální peritonitida spojená s cirhózou nebo chronickým ascitem);
   • Intrabřišní absces (včetně jater a sleziny za předpokladu, že přesahuje orgán se známkami intraperitoneálního postižení).

3. Subjekt má alespoň 1 z následujících příznaků/příznaků z každé z následujících 2 skupin:

   • Skupina A: Důkaz systémové zánětlivé odpovědi:

   • Zdokumentovaná horečka (definovaná jako tělesná teplota ≥38°C) nebo hypotermie (s tělesnou teplotou rektálního jádra ≤35°C);

   • Zvýšené množství bílých krvinek (WBC) (>12000 buněk/µL);

   • Systolický krevní tlak (SBP) <90 mmHg nebo střední arteriální tlak (MAP) <70 mmHg nebo pokles STK o >40 mmHg;

   • Zvýšená srdeční frekvence (>90 tepů za minutu [bpm]) a dechová frekvence (>20 dechů/min);

   • Hypoxémie (definovaná jako saturace kyslíkem [O2] < 95 % pulzní oxymetrií);

   • Změněný duševní stav.

   • Skupina B: Fyzikální nálezy odpovídající intraabdominální infekci, jako například:

   • Bolest a/nebo citlivost břicha, s nebo bez odrazu;

   • Lokalizovaná nebo difúzní tuhost břišní stěny;

   • Břišní hmota.

Další kritéria pro zařazení - Subjekty HAP/VAP

1. Nástup příznaků > 48 hodin po přijetí nebo < 7 dní po propuštění ze zařízení lůžkové péče (u kterého byla doba přijetí > 3 dny).
2. Nový nebo zhoršující se infiltrát na rentgenovém snímku hrudníku (nebo počítačové tomografii [CT]) získaný během 48 hodin před randomizací.

3. Alespoň 1 z následujících:

   • Zdokumentovaná horečka (teplota ≥38 °C) nebo hypotermie (teplota konečníku/jádra ≤35 °C);
   • WBC ≥10 000 buněk/mm3, leukopenie s celkovým počtem WBC ≤4500 buněk/mm3 nebo >15 % nezralých neutrofilů (proužky) zaznamenané na nátěru periferní krve.

4. Alespoň 2 z následujících:

   • Nový kašel (nebo zhoršení kašle ve výchozím stavu);

   • Produkce hnisavého sputa nebo hnisavého endotracheálního sekretu;

   • Auskultační nález odpovídající pneumonii/konsolidaci plic (např. chrochtání, rhonchi, bronchiální dechové zvuky, tupost při poklepu, egofonie);

   • Dušnost, tachypnoe nebo hypoxémie (saturace O2 <90% nebo parciální tlak O2 [pO2]<60 mmHg při dýchání vzduchu v místnosti);

   • Potřeba akutních změn stavu/systému podpory ventilátoru ke zvýšení okysličení, jak je určena zhoršením okysličení (arteriální krevní plyn [ABG] nebo pO2 v arteriální krvi [PaO2]/frakce vdechovaného O2 [FiO2]) nebo potřebnými změnami v množství pozitivního koncového výdechového tlaku.

5. Subjekty musí mít respirační vzorek získaný do 7 dnů před skríninkem na Gramovo barvení a kulturu, ze kterých byl při kultivaci izolován patogen pro studii. To zahrnuje kultivaci buď expektorovaného sputa nebo vzorku respiračního sekretu získaného endotracheální aspirací u intubovaných subjektů nebo bronchoskopií s bronchoalveolární laváží (BAL), mini BAL nebo chráněným vzorkovým kartáčkem (PSB).

Další kritéria začlenění - subjekty cUTI

1. Subjekt měl moč do 7 dnů před screeningem, který byl kultivován jako pozitivní; obsahující ≥10^5 kolonie tvořící jednotku (CFU)/ml alespoň 1 na karbapenem necitlivé, MBL pozitivní gramnegativní bakterie, tj. izolát z kultury kvalifikující pro studii.
2. Subjekt měl pyurii během 7 dnů před screeningem, jak bylo určeno čistým záchytem uprostřed proudu nebo katetrizovaným vzorkem moči s ≥ 10 bílými krvinkami (WBC) na HighPower Field (HPF) při standardním vyšetření močového sedimentu nebo ≥ 10 WBC/mm3 v neodstředěném stavu. moč.

3. Subjekt vykazuje buď akutní pyelonefritidu nebo komplikovanou dolní UTI bez pyelonefritidy, jak je definováno podle následujících kritérií:

   A. Akutní pyelonefritida indikovaná bolestí v boku (která musí nastoupit nebo se zhoršit do 7 dnů od zařazení do studie) nebo citlivostí kostovertebrálního úhlu při vyšetření a alespoň 1 z následujících: i) Horečka definovaná jako tělesná teplota ≥38 °C (s pacientem nebo bez něj příznaky ztuhlosti, zimnice nebo tepla); ii) Nevolnost a/nebo zvracení. NEBO b. Komplikovaná dolní UTI, jak je indikováno kvalifikačními příznaky plus alespoň 1 komplikující faktor takto: i) Kvalifikační příznaky: subjekt musí mít alespoň 2 z následujících příznaků s alespoň 1 příznakem ze skupiny A:

   • Symptomy skupiny A zahrnují dysurii, urgenci, frekvenci a/nebo suprapubickou bolest;

   • Mezi symptomy skupiny B patří horečka (definovaná jako tělesná teplota ≥38 °C s pacientskými symptomy ztuhlosti, zimnice, horka nebo bez nich), nevolnost a/nebo zvracení.

   ii) Komplikující faktory: subjekt musí mít alespoň 1 z následujících komplikujících faktorů:

   • Zdokumentovaná anamnéza retence moči (muži);

   • obstrukční uropatie, u níž je naplánováno lékařské nebo chirurgické odstranění během studijní terapie a před EOT;

   • Funkční nebo anatomické abnormality urogenitálního traktu, včetně anatomických malformací nebo neurogenního měchýře, nebo s postvoidním reziduálním objemem moči alespoň 100 ml;

   • Použití intermitentní katetrizace močového měchýře nebo přítomnost zavedeného katetru močového měchýře po dobu alespoň 48 hodin;

   • Urogenitální výkon (jako je cystoskopie nebo urogenitální chirurgie) během 7 dnů před získáním vzorku použitého pro kultivaci kvalifikující studii.

   Další kritéria pro zařazení - Subjekty BSI

1. Subjekt má potvrzenou diagnózu primární BSI nebo BSI související s katetrem (CR-BSI).

2. Známky a příznaky systémové infekce charakterizované alespoň jedním z následujících:

   1. Zimnice, zimnice nebo horečka (teplota ≥38,0 °C nebo ≥100,4 °F);
   2. Zvýšený počet bílých krvinek (≥10 000/mm3) nebo posun doleva (>15 % nezralých polymorfonukleárních leukocytů (PMN)).

Kritéria vyloučení Všechny subjekty

1. Závažná alergická reakce v anamnéze (anafylaxe, angioedém, bronchospasmus, hypersenzitivita) na jakékoli systémové antibiotikum povolené podle protokolu.
2. Subjekt má souběžnou infekci, která může interferovat s hodnocením odpovědi na studovaná antibiotika.
3. Subjekt potřebuje účinná souběžná systémová antibakteriální činidla kromě těch, která jsou povolena protokolem pro studované diagnózy.
4. Odhadovaný CrCL ≤ 15 ml/min nebo předpokládaný požadavek na dialýzu během studie.

Další kritéria vyloučení – subjekty cIAI

1. Subjekt má infekce omezené na duté viskózní, jako je jednoduchá cholecystitida, gangrenózní cholecystitida bez ruptury a jednoduchá apendicitida, nebo má akutní hnisavou cholangitidu, infikovanou nekrotizující pankreatitidu nebo pankreatický absces.
2. Subjekt má absces břišní stěny nebo obstrukci tenkého střeva bez perforace nebo ischemické střevo bez perforace.
3. Subjekt má cIAI řízenou postupnou abdominální opravou (STAR) nebo technikou „otevřeného břicha“ nebo marsupializací. Toto kritérium má vyloučit subjekty, u kterých je břicho ponecháno otevřené, zejména ty, u kterých je plánována reoperace.

Další vylučovací kritéria – subjekty s cUTI 1. Subjekty s podezřením nebo potvrzenou úplnou obstrukcí jakékoli části močového traktu, perinefrickým nebo intrarenálním abscesem nebo prostatitidou nebo s anamnézou jakékoli nemoci, která podle názoru zkoušejícího může zkreslit výsledky studie nebo představují další riziko při podávání studijní terapie subjektu.

2. Jakékoli nedávné poranění pánve nebo močového traktu.

Další vylučovací kritéria - BSI Subjekty

1. Subjekt má protetickou srdeční chlopeň nebo syntetický endovaskulární štěp. 2. Subjekt má suspektní nebo zdokumentovaný zdravotní stav s dobře definovaným požadavkem na prodlouženou antibiotickou léčbu (např. infekční endokarditida, osteomyelitida/septická artritida, neodvoditelný/neodvodněný absces, neodstranitelná/neodstraněná protetická infekce).