AFAMOSI: Skuteczność i bezpieczeństwo afatynibu, a następnie ozymertynibu w porównaniu z ozymertynibem u pacjentów z mutacją EGFR/T790M z ujemnym NDRP niepłaskonabłonkowym

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie potwierdzony niepłaskonabłonkowy NSCLC z dodatnią mutacją EGFR, ale ujemną mutacją T790M w lokalnych testach
• Nieresekcyjna choroba w stadium UICC ≥ IIIb lub choroba w stadium przerzutowym UICC IV
• Dozwolona jest chemioterapia neoadiuwantowa lub adiuwantowa u pacjentów nieleczonych wcześniej TKI z powodu NSCLC z przerzutami
• Co najmniej jedna możliwa do oceny zmiana zgodnie z RECIST v1.1
• Wiek ≥ 18 lat
• Stan wydajności ECOG 0 - 2

• Odpowiednia funkcja narządów, zdefiniowana jako wszystkie z poniższych:

  1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3. (ANC > 1000/mm3 można rozważyć w szczególnych okolicznościach, takich jak łagodna cykliczna neutropenia, w ocenie badacza i po omówieniu z badaczem koordynującym)
  2. Liczba płytek krwi ≥ 75 000/mm3
  3. Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) > 45 ml/min/1,73 m2 wg wzoru Cockcrofta-Gaulta d. Jeśli współistniejące choroby serca w wywiadzie: Czynność lewej komory ze spoczynkową frakcją wyrzutową ≥ 50% lub powyżej instytucjonalnej dolnej granicy normy (DGN)

  mi. Bilirubina całkowita ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN) (jeśli dotyczy przerzutów do wątroby ≤ 3-krotność GGN). (Pacjenci z zespołem Gilberta Bilirubina całkowita musi być ≤ 4-krotna instytucjonalna górna granica normy) f. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) lub aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3-krotna górna granica normy (GGN) (jeśli dotyczy przerzutów do wątroby ≤ 5-krotna GGN)

• Wyzdrowienie z toksyczności związanej z wcześniejszą terapią do stopnia ≤ 1 przed randomizacją (z wyjątkiem stabilnej neuropatii czuciowej ≤ stopnia 2 i łysienia)
• Pisemna świadoma zgoda

Kryteria wyłączenia:

• Każdy badany lek w ciągu 30 dni lub hormonalne leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 2 tygodni przed randomizacją (dozwolone dalsze stosowanie antyandrogenów i/lub analogów gonadoreliny w leczeniu raka prostaty)
• Guzy z mutacją T790M (na podstawie testów lokalnych)

• Radioterapia w ciągu 2 tygodni przed randomizacją, z następującymi wyjątkami:

  1. Napromienianie paliatywne narządów docelowych innych niż klatka piersiowa może być dozwolone do 1 tygodnia przed randomizacją
  2. Leczenie paliatywne pojedynczą dawką objawowych przerzutów poza powyższym limitem do omówienia z badaczem koordynującym przed włączeniem
• Poważna operacja w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub planowana operacja w przewidywanym przebiegu badania
• Znana nadwrażliwość na afatynib lub ozymertynib lub substancje pomocnicze któregokolwiek z badanych leków

• Historia lub obecność istotnych klinicznie nieprawidłowości sercowo-naczyniowych, takich jak

  1. niekontrolowane nadciśnienie
  2. zastoinowa niewydolność serca w klasyfikacji NYHA ≥ 3
  3. niestabilna dławica piersiowa lub źle kontrolowana arytmia, zgodnie z ustaleniami badacza
  4. Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
  5. Klinicznie istotne nieprawidłowości rytmu i przewodzenia mierzone za pomocą elektrokardiogramu spoczynkowego (EKG) (np. odstęp QTc większy niż 470 ms) lub wydłużenie odstępu QTc z objawami przedmiotowymi/podmiotowymi poważnej arytmii
  6. Wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zastoinowa niewydolność serca, zaburzenia elektrolitowe lub przyjmowanie produktów leczniczych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc

• Pacjenci z przeszłą lub obecną historią medyczną

  1. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD), śródmiąższowa choroba płuc wywołana lekami, popromienne zapalenie płuc, które wymagało leczenia sterydami lub jakikolwiek dowód klinicznie czynnej śródmiąższowej choroby płuc
  2. Jakakolwiek historia lub stan współistniejący, który w opinii badacza mógłby zagrozić zdolności pacjenta do przestrzegania warunków badania lub zakłócić ocenę skuteczności i bezpieczeństwa badanego leku
  3. Jakakolwiek historia lub obecność słabo kontrolowanych zaburzeń żołądkowo-jelitowych, które mogłyby wpływać na wchłanianie badanego leku (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, przewlekła biegunka, zespół złego wchłaniania)
  4. Znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowane jako obecność HepB sAg i/lub DNA wirusa Hep B), czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowane jako obecność RNA wirusa Hep C) i/lub znane nosicielstwo wirusa HIV
  5. Wcześniejsze lub współistniejące nowotwory w innych lokalizacjach, z wyjątkiem skutecznie leczonych nieczerniakowych raków skóry, raka in situ szyjki macicy, raka przewodowego in situ lub skutecznie leczonego nowotworu, który jest w remisji od ponad 5 lat i jest uważany za wyleczony

• Ciąża i antykoncepcja:

  1. Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub planujące zajść w ciążę podczas badania
  2. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni, którzy są w stanie spłodzić dziecko, nie chcą zachować abstynencji ani stosować wysoce skutecznych metod antykoncepcji, które przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu skutkują niskim odsetkiem niepowodzeń wynoszącym mniej niż 1% rocznie począwszy od uzyskania świadomej zgody, na czas udziału w badaniu i przez co najmniej 2 miesiące dla kobiet i 4 miesiące dla mężczyzn po ostatniej dawce
• Wymagające jednoczesnego leczenia którymkolwiek z zabronionych leków Inhibitory/induktory białek Inhibitory/induktory CYP3A4/5, których nie można przerwać na czas udziału w badaniu lub jednoczesne stosowanie ziela dziurawca
• Niekontrolowane przerzuty do mózgu (Pacjenci z przerzutami do mózgu lub podtwardówkowymi nie kwalifikują się, chyba że ukończyli leczenie miejscowe (≤ 2 tygodnie w odstępie od ostatniej radioterapii lub radiochirurgii) i zaprzestali stosowania kortykosteroidów, leków przeciwdrgawkowych lub przyjmowali kortykosteroidy w stałej dawce (tj. Deksametazon ≤ 8 mg) przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Wszelkie objawy przypisywane przerzutom do mózgu muszą być stabilne przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania) lub raka opon mózgowo-rdzeniowych 11. Inne przeciwwskazania do podjęcia leczenia w ramach badania (opinia Badacza) lub niezdolność do czynności prawnych lub ograniczona zdolność do czynności prawnych