AFAMOSI : Efficacité et innocuité de l'afatinib suivi de l'osimertinib par rapport à l'osimertinib chez les patients atteints d'un CPNPC non squameux à mutation EGFR/mutation T790M négative

Critère d'intégration:

• CBNPC non épidermoïde confirmé histologiquement porteur d'une mutation EGFR positive mais d'une mutation T790M négative par des tests locaux
• Stade non résécable UICC ≥ IIIb ou stade métastatique UICC IV
• TKI naïf pour CBNPC métastatique, chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante autorisée
• Au moins une lésion évaluable selon RECIST v1.1
• Âge ≥ 18 ans
• Statut de performance ECOG 0 - 2

• Fonction organique adéquate, définie comme l'ensemble des éléments suivants :

  1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1500/mm3. (ANC> 1000/mm3 peut être envisagé dans des circonstances particulières telles qu'une neutropénie cyclique bénigne telle que jugée par l'investigateur et en discussion avec l'investigateur coordinateur)
  2. Numération plaquettaire ≥ 75 000/mm3
  3. Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) > 45 ml/min/1,73 m2 selon la formule de Cockcroft-Gault d. Si antécédents de comorbidité cardiaque : fonction ventriculaire gauche avec fraction d'éjection au repos ≥ 50 % ou supérieure à la limite inférieure de la normale institutionnelle (LLN)

  e. Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), (si liée à des métastases hépatiques ≤ 3 fois la LSN). (Les patients atteints du syndrome de Gilbert doivent avoir une bilirubine totale ≤ 4 fois la limite supérieure institutionnelle de la normale) f. Aspartate amino transférase (AST) ou alanine amino transférase (ALT) ≤ 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (si liée à des métastases hépatiques ≤ 5 fois la LSN)

• Récupéré de toute toxicité liée à un traitement antérieur à ≤ Grade 1 avant la randomisation (à l'exception de la neuropathie sensorielle stable ≤ Grade 2 et de l'alopécie)
• Consentement éclairé écrit

Critère d'exclusion:

• Tout médicament expérimental dans les 30 jours ou traitement anticancéreux hormonal dans les 2 semaines précédant la randomisation (utilisation continue d'anti-androgènes et/ou d'analogues de la gonadoréline pour le traitement du cancer de la prostate autorisé)
• Tumeurs positives pour la mutation T790M (par des tests locaux)

• Radiothérapie dans les 2 semaines précédant la randomisation, sauf dans les cas suivants :

  1. La radiothérapie palliative aux organes cibles autres que la poitrine peut être autorisée jusqu'à 1 semaine avant la randomisation
  2. Traitement palliatif à dose unique pour les métastases symptomatiques en dehors de l'allocation ci-dessus à discuter avec l'investigateur coordinateur avant l'inscription
• Chirurgie majeure dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l'étude ou prévue pour une intervention chirurgicale pendant le cours prévu de l'étude
• Hypersensibilité connue à l'afatinib ou à l'osimertinib ou aux excipients de l'un des médicaments à l'essai

• Antécédents ou présence d'anomalies cardiovasculaires cliniquement pertinentes telles que

  1. hypertension non contrôlée
  2. insuffisance cardiaque congestive Classification NYHA ≥ 3
  3. angine de poitrine instable ou arythmie mal contrôlée comme déterminé par l'investigateur
  4. Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la randomisation
  5. Anomalies cliniquement importantes du rythme et de la conduction mesurées par un électrocardiogramme (ECG) au repos (par ex. intervalle QTc supérieur à 470 ms) ou allongement de l'intervalle QTc avec signes/symptômes d'arythmie grave
  6. Syndrome du QT long congénital, insuffisance cardiaque congestive, anomalies électrolytiques ou prise de médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc

• Les patients ayant des antécédents médicaux passés ou présents de

  1. Pneumopathie interstitielle (PI), PID d'origine médicamenteuse, pneumonite radique nécessitant un traitement aux stéroïdes ou tout signe de PID cliniquement active
  2. Tout antécédent ou condition concomitante qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la capacité du patient à se conformer à l'étude ou interférerait avec l'évaluation de l'efficacité et de l'innocuité du médicament à l'essai
  3. Tout antécédent ou présence de troubles gastro-intestinaux mal contrôlés pouvant affecter l'absorption du médicament à l'étude (par ex. maladie de Crohn, rectocolite hémorragique, diarrhée chronique, malabsorption)
  4. Infection active connue à l'hépatite B (définie comme la présence d'HepB sAg et/ou d'ADN Hep B), infection active à l'hépatite C (définie comme la présence d'ARN Hep C) et/ou porteur connu du VIH
  5. Malignités antérieures ou concomitantes sur d'autres sites, à l'exception des cancers de la peau autres que les mélanomes traités efficacement, du carcinome in situ du col de l'utérus, du carcinome canalaire in situ ou d'une tumeur maligne effectivement traitée qui est en rémission depuis plus de 5 ans et est considérée comme guérie

• Grossesse et contraception :

  1. Femmes enceintes, qui allaitent ou qui envisagent de devenir enceintes pendant l'essai
  2. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) et les hommes capables d'avoir un enfant, qui ne veulent pas s'abstenir ou qui utilisent des méthodes de contraception très efficaces qui entraînent un faible taux d'échec inférieur à 1 % par an lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte à partir du consentement éclairé, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 2 mois pour les femmes et 4 mois pour les hommes après la dernière dose
• Nécessité d'un traitement avec l'un des médicaments concomitants interdits.
• Métastases cérébrales non contrôlées (les patients présentant des métastases cérébrales ou sous-durales ne sont pas éligibles, sauf s'ils ont terminé le traitement local (≤ 2 semaines d'intervalle de la dernière radiothérapie ou radiochirurgie) et ont arrêté l'utilisation de corticostéroïdes, d'anticonvulsivants ou ont reçu une dose stable de corticostéroïdes (c. Dexaméthasone ≤ 8 mg) pendant au moins 4 semaines avant de commencer le traitement de l'étude. Tout symptôme attribué à des métastases cérébrales doit être stable pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement de l'étude) ou carcinomatose leptoméningée 11. Autres contre-indications au traitement de l'étude (avis des investigateurs) ou incapacité juridique ou capacité juridique limitée