AFAMOSI: Az afatinib, majd az osimertinib hatásossága és biztonságossága az osimertinibhez képest EGFRmutált/T790M mutációval rendelkező, negatív, nem laphámsós nem-szindrómás betegekben

Bevételi kritériumok:

• Szövettanilag igazolt nem laphám NSCLC, amely EGFR mutáció pozitív, de T790M mutáció negatív helyi teszteléssel
• Nem reszekálható stádiumú UICC ≥ IIIb vagy metasztatikus stádiumú UICC IV betegség
• Áttétes NSCLC-ben nem kezelt TKI, neoadjuváns vagy adjuváns kemoterápia megengedett
• Legalább egy értékelhető elváltozás a RECIST v1.1 szerint
• Életkor ≥ 18 év
• ECOG teljesítmény állapota 0-2

• Megfelelő szervi működés, amely a következők mindegyikében definiálható:

  1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500/mm3. (Az ANC > 1000/mm3 figyelembe vehető különleges körülmények között, például jóindulatú ciklikus neutropenia esetén, a vizsgáló megítélése szerint és a koordináló vizsgálóval folytatott megbeszélés alapján)
  2. Thrombocytaszám ≥ 75 000/mm3
  3. Becsült glomeruláris filtrációs sebesség (eGFR) > 45 ml/perc/1,73 m2 a Cockcroft-Gault képlet szerint d. Ha a kórelőzményben szívkomorbiditás szerepel: a bal kamra funkciója, a nyugalmi ejekciós frakció ≥ 50% vagy meghaladja a normál intézményes alsó határát (LLN)

  e. Az összbilirubin ≤ a normál felső határának (ULN) 1,5-szerese (ha a májmetasztázisokhoz kapcsolódik, a normálérték felső határának ≤ 3-szorosa). (Gilbert-szindrómás betegek összbilirubinszintjének ≤ 4-szeresnek kell lennie a normál intézményi felső határértéknél) f. Aszpartát-amino-transzferáz (AST) vagy alanin-amino-transzferáz (ALT) a normálérték felső határának (ULN) ≤ 3-szorosa (ha a májmetasztázisokkal kapcsolatos, a normálérték felső határának ≤ 5-szöröse)

• Bármilyen korábbi kezeléssel összefüggő toxicitásból felépült ≤ 1. fokozatra a randomizálás előtt (kivéve a stabil szenzoros neuropátia ≤ 2. fokozat és az alopecia)
• Írásbeli tájékozott beleegyezés

Kizárási kritériumok:

• Bármilyen vizsgálati gyógyszer 30 napon belül vagy hormonális rákellenes kezelés a randomizációt megelőző 2 héten belül (antiandrogének és/vagy gonadorelin analógok folyamatos alkalmazása prosztatarák kezelésére megengedett)
• T790M mutáció pozitív daganatok (helyi teszteléssel)

• Radioterápia a véletlen besorolást megelőző 2 héten belül, kivéve az alábbiakat:

  1. A mellkason kívüli célszervek palliatív besugárzása a randomizálás előtt 1 hétig engedélyezhető
  2. Egyszeri dózisú palliatív kezelés tüneti metasztázisok esetén a megengedett határon kívül, a beiratkozás előtt meg kell beszélni a koordináló vizsgálóval
• Jelentős műtét a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül, vagy a tervezett műtét során tervezett műtét
• ismert túlérzékenység az afatinibbel vagy osimertinibbel, vagy bármely vizsgálati gyógyszer segédanyagával szemben

• Klinikailag jelentős kardiovaszkuláris rendellenességek anamnézisében vagy jelenlétében, mint pl

  1. ellenőrizetlen magas vérnyomás
  2. pangásos szívelégtelenség NYHA besorolása ≥ 3
  3. instabil angina vagy rosszul kontrollált aritmia a vizsgáló által megállapítottak szerint
  4. Szívinfarktus a randomizációt megelőző 6 hónapon belül
  5. Klinikailag fontos ritmus- és vezetési rendellenességek nyugalmi elektrokardiogrammal (EKG) mérve (pl. 470 ms-nál nagyobb QTc-szakasz) vagy QTc-szakasz megnyúlása súlyos aritmia jeleivel/tüneteivel
  6. Veleszületett hosszú QT-szindróma, pangásos szívelégtelenség, elektrolit-rendellenességek vagy olyan gyógyszerek bevétele, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QTc-intervallumot

• Azok a betegek, akiknek múltbeli vagy jelenlegi kórtörténete van

  1. Intersticiális tüdőbetegség (ILD), gyógyszer által kiváltott ILD, sugárkezelést igénylő tüdőgyulladás, vagy klinikailag aktív ILD bármilyen bizonyítéka
  2. Bármilyen anamnézisben szereplő vagy kísérő állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetné a beteg azon képességét, hogy megfeleljen a vizsgálatnak, vagy megzavarja a vizsgált gyógyszer hatékonyságának és biztonságosságának értékelését.
  3. Bármilyen rosszul kontrollált gyomor-bélrendszeri betegség anamnézisében vagy jelenléte, amely befolyásolhatja a vizsgált gyógyszer felszívódását (pl. Crohn-betegség, colitis ulcerosa, krónikus hasmenés, felszívódási zavar)
  4. Ismert aktív hepatitis B fertőzés (a definíció szerint HepB sAg és/vagy Hep B DNS jelenléte), aktív hepatitis C fertőzés (a Hep C RNS jelenléteként definiálva) és/vagy ismert HIV-hordozó
  5. Korábbi vagy egyidejű rosszindulatú daganatok más helyeken, kivéve a hatékonyan kezelt nem melanómás bőrrákokat, in situ méhnyakrákot, in situ ductalis carcinomát vagy hatékonyan kezelt rosszindulatú daganatot, amely több mint 5 éve remisszióban van és gyógyultnak tekinthető

• Terhesség és fogamzásgátlás:

  1. Olyan nők, akik terhesek, szoptatnak vagy terhességet terveznek a vizsgálat ideje alatt
  2. Fogamzóképes nők (WOCBP) és olyan férfiak, akik képesek gyermeket nemzeni, nem hajlandóak absztinensre lenni, vagy nagyon hatékony fogamzásgátlási módszereket alkalmazni, amelyek következetes és helyes használat esetén alacsony, évi 1%-nál kisebb sikertelenséget eredményeznek. tájékozott beleegyezéstől kezdődően, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, és legalább 2 hónapig nőknél és 4 hónapig férfiaknál az utolsó adag után
• Bármely tiltott egyidejű gyógyszerrel történő kezelést igényel. Fehérje inhibitorok/induktorok CYP3A4/5 inhibitorok/induktorok, amelyek nem állíthatók le a vizsgálatban való részvétel idejére, vagy egyidejű orbáncfű
• Nem kontrollált agyi metasztázisok (az agyi vagy szubdurális áttétben szenvedő betegek nem jogosultak, kivéve, ha befejezték a helyi terápiát (≤ 2 hét az utolsó sugárkezeléstől vagy sugársebészettől), és abbahagyták a kortikoszteroidok, görcsoldó szerek alkalmazását, vagy stabil dózisú kortikoszteroidot kaptak (pl. dexametazon ≤ 8 mg) legalább 4 hétig a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Az agyi metasztázisoknak tulajdonítható bármely tünetnek stabilnak kell lennie legalább 4 hétig a vizsgálati kezelés megkezdése előtt) vagy Leptomeningealis carcinomatosis 11. A vizsgálati kezelés egyéb ellenjavallatai (a nyomozók véleménye) vagy cselekvőképtelenség vagy korlátozott cselekvőképesség